《Hedgehog通路在血液湍流促內皮功能紊亂中的機制研究》是依託西安交通大學，由姚秦鈺擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：Hedgehog通路在血液湍流促內皮功能紊亂中的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：姚秦鈺
- 依託單位：西安交通大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
Hedgehog信號通路的激活依賴於初級纖毛，且初級纖毛多分布於動脈粥樣硬化易發的湍流區域。預實驗結果表明，該通路是血流剪應力的應答通路。因此我們推測：Hedgehog通路可能介導湍流引起的內皮細胞功能紊亂。本研究擬（1）利用離體的湍流剪應力模型，探討內皮初級纖毛在該通路激活中的重要作用和分子機制；（2）採用流式細胞儀技術分析該通路是否具備介導內皮細胞功能紊亂的特性，包括增殖和凋亡；(3)闡明該通路促內皮細胞功能紊亂的分子機制；（4）在與血流剪應力相關的ApoE-/-小鼠動脈粥樣硬化模型中，檢測該通路成員的表達情況以及其對病變的影響。本研究將為血流剪應力相關疾病的發生和發展，如動脈粥樣硬化等，提供新的理論基礎和研究方向。
結題摘要
肥胖是威脅全人類健康的世界問題，且為多種疾病的病理學基礎，包括：動脈粥樣硬化、二型糖尿病、高血壓、動脈瘤、腦中風和多種癌症。不當飲食導致脂肪酸代謝紊亂和異樣沉積，誘導白色脂肪組織中炎性細胞浸潤，最終引起全身性胰島素抵抗和動脈粥樣硬化。我們的研究從以下幾方面著手，希望為肥胖極其併發症（動脈粥樣硬化、胰島素抵抗等）尋找到新的藥物靶點並提供相應的實驗論據。我們發現： 1. Hedgehog（Hh）信號通路的激活依賴於初級纖毛，且初級纖毛多分布於動脈粥樣硬化易發的湍流區域。Shh表達在湍流作用下的內皮細胞中。與降主動脈相比，其表達在主動脈弓處更加豐富。另外，該通路是血流剪應力（湍流）的應答通路。本研究證明了Shh通路可以介導血流剪應力相關疾病的發生和發展。為動脈粥樣硬化等代謝性心血管疾病的治療，提供了新的理論基礎和研究方向。 2. Shh特異性表達於肥胖小鼠的皮下脂肪，激活Smo/ERK依賴的非經典信號通路。隨後，通過以下兩種方式，作用於PPARγ，導致脂肪細胞胰島素信號受損。a. 誘導PPARγ上112位絲氨酸磷酸化，降低PPARγ活性。b. 增加PPARγ與E3連線酶NEDD4-1的結合，泛素化降解PPARγ。此外，給予肥胖小鼠Shh通路抑制劑vismodegib，可以通過ERK／PPARγ軸改善高脂誘導的胰島素抵抗。本研究第一次證明，vismodegib可以改善高脂誘導的胰島素抵抗，為靶向Shh通路治療代謝綜合徵提供了新的實驗證據。 3. 有研究報導稱，脂肪組織中PPARγ誘導的M2型巨噬細胞極化可改善小鼠胰島素抵抗，而其中的分子機制並不清楚。我們發現，PPARγ直接靶向轉錄小鼠及人的整合素αV和β5，並促進其形成異源二聚體，激活下游信號通路，最終引起巨噬細胞M2型極化。本研究第一次證明整合素家族成員參與巨噬細胞M2型極化，為治療2型糖尿病提供了新的思路。 項目資助期間，課題組共發表SCI論文3篇，並培養了2名博士研究生和5名碩士研究生，及1名博士後出站和2名青年教師。課題組順利完成了所有預定的研究計畫。
