《雄激素受體-HSF1-PGC1α通路參與骨骼肌代謝調控的機制研究》是依託南京大學，由王洪東擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：雄激素受體-HSF1-PGC1α通路參與骨骼肌代謝調控的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王洪東
- 依託單位：南京大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
調控線粒體合成的關鍵因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α（PGC1α）水平減低導致的骨骼肌氧化磷酸化障礙是胰島素抵抗發生的重要機制。既往研究表明，雄激素可上調骨骼肌PGC1α表達，但機制尚不明確。最新研究發現，熱休克因子1（HSF1）是PGC1α正調控因子，且HSF1啟動子區存在雄激素反應元件。我們前期研究發現，高脂誘導的肥胖小鼠骨骼肌細胞HSF1蛋白水平顯著下調，而睪酮呈劑量依賴性地上調L6肌細胞HSF1和PGC1α表達，給予小干擾RNA或受體阻斷劑抑制雄激素受體活性則可拮抗睪酮上述作用。這些結果提示，雄激素可能通過雄激素受體-HSF1-PGC1α信號通路調控骨骼肌線粒體合成及氧化磷酸化，但機制有待明確。本項目通過建立基因敲除的小鼠模型和細胞模型等方法，進一步闡明雄激素HSF1依賴性上調PGC1α表達的作用機制。研究結果將有助於揭示雄激素水平缺失與胰島素抵抗之間的關係。
結題摘要
調控線粒體合成的關鍵因子過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子1α （PGC1α）水平減低導致的骨骼肌氧化磷酸化障礙是胰島素抵抗發生的重要機制。既往研究表明，雄激素可上調骨骼肌PGC1α表達，但機制尚不明確。最新研究發現，熱休克因子1（HSF1）是PGC1α正調控因子，且HSF1啟動子區存在雄激素反應元件。我們研究發現，高脂誘導的肥胖小鼠骨骼肌細胞HSF1蛋白水平顯著下調，而睪酮呈劑量依賴性地上調L6肌細胞HSF1和PGC1α表達，給予小干擾RNA或受體阻斷劑抑制雄激素受體活性則可拮抗睪酮上述作用。進一步，我們構建了去勢小鼠模型，進行骨骼肌原位注射HSF1腺相關干擾病毒（AAV-siHSF1）和對照病毒（AAV-GFP）後，再給予雄激素補充治療，檢測骨骼肌PGC1α、氧化磷酸化及線粒體合成相關基因的表達。結果發現，雄激素補充治療後，去勢小鼠骨骼肌PGC1α表達顯著升高，線粒體合成相關基因的轉錄水平顯著上調，線粒體數量和拷貝數顯著增加，提示骨骼肌線粒體功能增強，而骨骼肌局部注射HSF1干擾病毒可以顯著阻斷上述雄激素的作用。研究結果提示，HSF1是雄激素調控骨骼肌PGC1α表達的關鍵分子靶點，雄激素通過其受體上調HSF1表達，進而促骨骼肌細胞PGC1α及線粒體生物合成增加，雄激素缺失後導致骨骼肌細胞線粒體功能障礙，進而導致糖代謝損傷。
