基本介紹
- 西醫學名：重症肌無力
- 英文名稱：myasthenia gravis，MG
- 所屬科室：內科 - 神經內科
- 傳染性：無傳染性
病因及發病機制,病理,臨床表現,臨床特徵,臨床分型,危象,輔助檢查,重複神經電刺激,單纖維肌電圖,AchR抗體滴度的檢測,疲勞試驗（Jolly test）,新斯的明試驗（neostigmine test）,胸腺CT和MRI,診斷,鑑別診斷,眼外肌麻痹,吞咽困難和構音障礙,急性或亞急性四肢弛緩性癱瘓,疾病治療,對症治療,病因治療,疾病預防,疾病預後,疾病護理,
病因及發病機制
目前MG被認為是最經典的自身免疫性疾病，發病機制與自身抗體介導的AchR的損害有關。主要由AchR抗體介導，在細胞免疫和補體參與下突觸後膜的AchR被大量破壞，不能產生足夠的終板電位，導致突觸後膜傳遞功能障礙而發生肌無力。針對AchR的免疫應答與胸腺有著密切關係，MG患者中有65%-80%有胸腺增生，10%-20%伴發胸腺瘤。胸腺中的“肌樣細胞”具有AchR的抗原性，對AchR抗體的產生有促進作用。
病理
重症肌無力的主要病理改變發生在神經肌肉接頭，可見神經肌肉接頭的突觸間隙加寬，突觸後膜皺褶變淺並且數量減少，免疫電鏡可見突觸後膜崩解，其上AchR明顯減少並且可見IgG-C3-AchR結合的免疫複合物沉積等。肌纖維本身變化不明顯，有時可見肌纖維凝固、壞死、腫脹。慢性病變可見肌萎縮。
臨床表現
從新生兒到老年人的任何年齡均可發病。女性發病高峰在20～30歲，男性在50～60歲，多合併胸腺瘤。少數患者有家族史。起病隱匿，整個病程有波動，緩解與復發交替。晚期患者休息後不能完全恢復。多數病例遷延數年至數十年，靠藥物維持。少數病例可自然緩解。
臨床特徵
MG患者肌無力的顯著特點是每日波動性，肌無力於下午或傍晚勞累後加重，晨起或休息後減輕，此種波動現象稱之為“晨輕暮重”。全身骨骼肌均可受累，以眼外肌受累最為常見，其次是面部及咽喉肌以及四肢近端肌肉受累。肌無力常從一組肌群開始，範圍逐步擴大。首發症狀常為一側或雙側眼外肌麻痹，如上瞼下垂、斜視和復視，重者眼球運動明顯受限，甚至眼球固定，但瞳孔括約肌不受累。面部及咽喉肌受累時出現表情淡漠、苦笑面容；連續咀嚼無力、飲水嗆咳、吞咽困難；說話帶鼻音、發音障礙等。累及胸鎖乳突肌和斜方肌時則表現為頸軟、抬頭困難，轉頸、聳肩無力。四肢肌肉受累以近端無力為重，表現為抬臂、梳頭、上樓梯困難，腱反射通常不受影響，感覺正常。呼吸肌受累往往會導致不良後果，出現嚴重的呼吸困難時稱之為“危象”。誘發因素包括呼吸道感染、手術（包括胸腺切除術）、精神緊張、全身疾病等。心肌偶可受累，可引起突然死亡。
除了肌無力症狀以外，MG還可以合併胸腺瘤和胸腺增生以及其他與自身免疫有關的疾病如甲狀腺功能亢進、甲狀腺功能減退、視神經脊髓炎、多發性硬化、系統性紅斑狼瘡、多發性肌炎、類風濕性關節炎和類肌無力綜合徵（Lambert-Eaton myasthenia syndrome，LEMS）。
臨床分型
為了便於分層治療和預後判斷，Osserman將MG分為4個類型，這種分型目前已被廣泛接受。
Ⅰ型： 眼型（ocular MG）。僅上瞼提肌和眼外肌受累，約占20～30%。
ⅡA型： 輕度全身型（mild generalized MG）。以四肢肌肉輕度無力為主要表現，對藥物治療反應好，無呼吸肌麻痹，約占30%。
ⅡB型： 中度全身型（moderate generalized MG）。較嚴重的四肢無力，生活不能自理，藥物治療反應欠佳，但無呼吸困難，約占25%。
Ⅲ型：急性暴髮型（acute fulminate MG）。急性起病，半年內迅速出現嚴重的肌無力症狀和呼吸困難，藥物治療反應差，常合併胸腺瘤，死亡率高，約占15%。
Ⅳ型： 晚期重症型（late severe MG）。臨床症狀與Ⅲ型相似，但病程較長，多在2年以上，由I型或II型逐漸進展形成，約占10%。
此外， MG母親的新生兒15%可有出生後一過性肌無力症狀，稱為新生兒型重症肌無力（neonatal MG），表現為吸奶困難、哭聲無力、四肢活動減少、全身肌張力降低，多在6周內自然減輕、痊癒。
危象
是指MG患者在病程中由於某種原因突然發生的病情急劇惡化，呼吸困難，危及生命的危重現象。根據不同的原因，MG危象通常分成3種類型：因膽鹼酯酶抑制劑用量不足所致的肌無力危象，膽鹼酯酶抑制劑過量所致的膽鹼能危象以及無法判定誘因的反拗性危象。
（1）肌無力危象（myasthenic crisis）：大多是由於疾病本身的發展所致。也可因感染、過度疲勞、精神刺激、月經、分娩、手術、外傷或套用了對神經肌肉傳導有阻滯作用的藥物，而未能適當增加膽鹼酯酶抑制劑的劑量而誘發。常發生於Ⅲ型和Ⅳ型患者。臨床表現為患者的肌無力症狀突然加重，咽喉肌和呼吸肌極度無力，不能吞咽和咳痰，呼吸困難，常伴煩躁不安，大汗淋漓，甚至出現窒息、口唇和指甲紫紺等缺氧症狀。
（2）膽鹼能危象（cholinergic crisis）：見於長期服用較大劑量的膽鹼酯酶抑制劑的患者。發生危象之前常先表現出明顯的膽鹼酯酶抑制劑的副作用，如噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉、多汗、流淚、皮膚濕冷、口腔分泌物增多、肌束震顫以及情緒激動、焦慮等精神症狀。
（3）反拗危象（brittle crisis）：膽鹼酯酶抑制劑的劑量未變，但突然對該藥失效而出現了嚴重的呼吸困難。常見於Ⅲ型MG或胸腺切除術後數天，也可因感染、電解質紊亂或其他不明原因所致。通常無膽鹼能副作用表現。
以上3種危象中肌無力危象最常見，其次為反拗性危象，真正的膽鹼能危象甚為罕見。
輔助檢查
重複神經電刺激
重複神經電刺激（repeating nerve stimulation，RNS）為常用的具有確診價值的檢查方法。MG患者表現為典型的突觸後膜RNS改變：複合肌肉動作電位（compound muscle action potential, CMAP）波幅正常，活動後無增高或輕度增高，低頻刺激（3 Hz、5Hz）CMAP波幅遞減15%以上（通常以第4或5波與第1波比較），部分患者高頻刺激（20Hz以上）時可出現遞減30%以上（通常以最後1個波與第1波比較）。最常選擇刺激的神經是腋神經、副神經、面神經和尺神經，通常近端神經刺激陽性率較高。全身型MG患者RNS的陽性率50%-70%，且波幅下降的程度與病情輕重相關。單純眼肌型患者的陽性率較低。RNS應在停用新斯的明17小時後進行，否則可出現假陰性。
單纖維肌電圖
單纖維肌電圖（single fibre electromyography，SFEMG）是較RNS更為敏感的神經肌肉接頭傳導異常的檢測手段，主要觀測指標包括“顫抖”（jitter）和“阻滯”（blocking）。可以在RNS和臨床症狀均正常時根據“顫抖”的增加而發現神經肌肉傳導的異常。在無力的肌肉上如果SFEMG正常則可排除MG。
AchR抗體滴度的檢測
AchR抗體滴度的檢測對重症肌無力的診斷具有特徵性意義。80～90%的全身型和60% 的眼肌型MG可以檢測到血清AchR抗體。抗體滴度的高低與臨床症狀的嚴重程度並不完全一致。此外，較低滴度的AchR抗體還可見於無MG的胸腺瘤患者、膽汁性肝硬變、線粒體肌病、紅斑性狼瘡、多發性肌炎以及骨髓移植後的患者。
疲勞試驗（Jolly test）
正常人的肌肉持續性收縮時也會出現疲勞，但是MG患者常常過早出現疲勞，稱作病態疲勞。以下幾種疲勞試驗有助於發現病態疲勞現象。
（1）提上瞼肌疲勞試驗：讓眼瞼下垂的患者用力持續向上方注視，觀察開始出現眼瞼下垂或加重的時間。
（2）眼輪匝肌疲勞試驗：正常人用力閉眼後有埋睫征存在（即睫毛均可埋進上下眼瞼之間）。面肌受累的MG患者持續用力閉眼60秒後可出現埋睫征不全（睫毛大部分了露在外面）、消失甚至閉目不全和露白現象。
（3）頸前屈肌肌群疲勞試驗：患者去枕平臥，令其用力持續抬頭，維持45°。正常人可持續抬頭120秒。頸前屈肌無力的MG患者，抬頭試驗持續時間明顯縮短，最嚴重時甚至抬頭不能。
（4）三角肌疲勞試驗：令患者雙上肢用力持續側平舉90°，觀察維持側平舉的時間。正常人應該超過120秒。MG患者三角肌受累時側平舉時間明顯縮短。
（5）髂腰肌疲勞試驗：令患者仰臥後一條腿直腿抬高離開床面45°，正常人能維持120秒以上。維持的時間越短，髂腰肌病態疲勞程度越重。
新斯的明試驗（neostigmine test）
成年人一般用甲基硫酸新斯的明1～1.5mg（0.02mg/kg）肌注， 2歲以下一般用0.2mg，2歲以上每歲增加 0.1mg，但最大劑量不超過1mg。注射前和注射後30分鐘分別根據上述方法作各項疲勞試驗，將兩次疲勞試驗結果比較，如果有一項或一項以上明顯改善，即為陽性。為對抗新斯的明的心動過緩、腹痛、腹瀉、嘔吐等毒蕈鹼樣副作用，在注射新斯的明前5分鐘先肌注阿托品 0.5～1mg。肌注新斯的明前應該常規檢查心電圖，發現竇性心動過緩、室性心動過速、明顯心肌缺血者禁用。有哮喘病史患者禁用。
胸腺CT和MRI
可以發現胸腺增生或胸腺瘤，必要時應行強化掃描進一步明確。
診斷
MG臨床診斷的主要依據是具有病態疲勞性和每日波動性的肌無力表現。確診依靠細緻準確的新斯的明試驗，絕大多數患者均是通過此項試驗而確診，但新斯的明試驗陰性不能完全排除MG的可能。重複神經電刺激、單纖維肌電圖以及AchR抗體檢測可以為新斯的明試驗不確定的患者提供有價值的實驗室診斷依據。
鑑別診斷
MG需與其他各種原因導致的眼外肌麻痹、吞咽和構音障礙、頸肌無力以及急性或亞急性四肢弛緩性癱瘓進行鑑別。
眼外肌麻痹
吞咽困難和構音障礙
急性或亞急性四肢弛緩性癱瘓
LEMS又稱肌無力綜合徵或類重症肌無力，為一組自身免疫性疾病，與MG不同的是，LEMS 為突觸前膜病變，其自身抗體的靶抗原為突觸前膜和Ach囊泡釋放區的鈣離子通道。60%以上的LEMS患者血清中可查到抗電壓門控的鈣通道抗體。本病主要見於男性，男女比例為9：1，多見於50歲左右的老年人，雙下肢近端無力明顯，很少侵犯眼外肌，常伴有小細胞肺癌或其他部位惡性腫瘤。也可伴有口乾和陽痿等自主神經症狀以及其他自身免疫性疾病，如甲狀腺疾病、類風濕性關節炎、惡性貧血、乾燥綜合徵等。LEMS還可與MG同時存在。本病診斷主要依靠神經重複電刺激試驗，MG和LEMS在低頻刺激（3 Hz、5Hz）時CMAP波幅改變相似，均遞減15%以上。但高頻刺激（20Hz以上）時，LEMS患者的CMAP波幅遞增100%以上，而MG患者無變化或輕度遞減，個別可出現遞增現象，但遞增一般不超過56%。高頻刺激的不同特徵可對MG和LEMS進行區別。LEMS患者新斯的明試驗改善不明顯。
疾病治療
MG的治療可以分為兩部分，一是對症治療，不針對病因，僅用於暫時改善肌無力症狀。二是針對MG病理生理機制中的不同環節進行干預治療。
對症治療
膽鹼酯酶抑制劑可以通過抑制膽鹼酯酶的活性來增加突觸間隙乙醯膽鹼的含量。它只是暫時改善症狀，維持基本生命活動，爭取進一步實施免疫治療的時間。只有當肌無力影響患者的生活質量，出現明顯的四肢無力、吞咽和呼吸困難時才考慮使用膽鹼酯酶抑制劑。常用的有溴吡斯的明，每片60mg，每4～6小時服1片，可根據肌無力症狀的輕重而適當調整給藥時間，每日最大劑量成人不超過600mg，兒童不超過7mg/kg。對吞咽極度困難而無法口服者可給予硫酸新斯的明1mg肌注，1～2小時後當該藥作用尚未消失時再繼以溴吡斯的明口服。與免疫抑制劑聯合套用時，取得明顯治療效果後，應首先逐漸減量或停用膽鹼酯酶抑制劑。
病因治療
包括藥物治療、放射治療和手術治療。
（1）腎上腺皮質激素：是現今國際公認有效的常規療法。可作為眼肌型（I型），輕度全身型（ⅡA）的首選治療。MGⅡB型、Ⅲ型和Ⅳ型患者在選用血漿交換或大劑量免疫球蛋白等臨時措施的同時，也要加用激素。此外還用於胸腺切除手術前的誘導緩解治療。激素療法要掌握足量、足夠療程、緩慢減量和適當維持劑量的治療原則。MG的激素治療有漸減法（下樓法）和漸增法（上樓法）。對於眼肌型的患者，通常給小劑量強的松治療以減少副作用，一般採用20～35mg隔日一次。由於激素在MG治療初期有加重肌無力症狀，誘發危象的可能，因此有人主張對病情較重的ⅡB、Ⅲ和IV型患者套用漸增法。可從強的松每天15～20mg/d開始，每2～3天增加5mg，若無明顯加重，一直增至每天50～60mg。待症狀恆定改善4～5天后漸減。長期套用激素者應注意激素的副作用，如：胃潰瘍出血、血糖升高、庫欣綜合徵、股骨頭壞死、骨質疏鬆等，應適當給予保護胃黏膜、補充鉀劑和鈣劑。為減輕和預防激素治療導致的一過性肌無力加重現象，可酌情增加溴吡斯的明的劑量和次數。
（2）免疫抑制劑：出現下列情況要考慮加用或改用免疫抑制劑：①腎上腺皮質激素療法不能耐受者；②腎上腺皮質激素療法無效或療效緩慢者；③胸腺切除術療效不佳者；④腎上腺皮質激素減量即復發者；⑤MG伴有胸腺瘤者。
1）環磷醯胺：環磷醯胺1000mg，加入生理鹽水或葡萄糖500ml內靜滴，每5日1次，總量達10g以上。現認為衝擊療法的副作用較少，總量越大，療程越長，其療效越好，總量30g以上，100%有效。本藥可引起白細胞和血小板減少、脫髮、出血性膀胱炎、噁心、嘔吐、肝功異常、月經失調和骨痛等副作用，使用過程中要注意密切觀察，及時調整用藥，一旦發現持續性血尿或肝功不良應立即停用。
2）硫唑嘌呤：用法為每日1～3 mg/kg，成人150～200 mg/d口服，連用1～10年，4～26周后顯效，61%有效。之後逐漸減量，100 mg～150 mg/d維持。本藥有白細胞和血小板計數減少、脫髮等副作用。
3）環孢菌素A：主要影響細胞免疫，能抑制輔助性T細胞的功能，不影響抑制性T細胞的激活和表達。用量為6mg/kg·d，口服，以後根據藥物的血漿濃度（維持在400～600μg/L）和腎功能情況（肌酐176μmol/L以下）調節藥物劑量。治療開始後2周即可見症狀改善，平均3.6個月達到高峰。總療程12個月。 個別患者可發生腎毒性，停藥後恢復正常。此外，還可發生噁心、一過性感覺異常、心悸等。
（3）胸腺切除：現今認為胸腺切除是治療MG最根本的方法。隨著胸外科手術技術的不斷改進，手術的安全性越來越高，幾乎所有類型的MG患者都可以嘗試選擇胸腺切除治療。5歲以前的兒童因考慮到胸腺在生長和發育過程中的生理作用，一般不採用手術治療。65歲以上的老年人考慮到對手術的耐受性比較差，也應謹慎選擇胸腺切除治療。眼肌型對激素反應良好者，一般可不手術。Ⅱ～Ⅳ型MG患者，胸腺切除均可作為首選治療方案，病程越短手術效果越好。任何年齡的胸腺瘤患者都是胸腺切除的絕對適應症。Ⅰ期和Ⅱ期胸腺瘤患者可以先試用非手術療法，而對伴有浸潤型（Ⅲ、Ⅳ期）胸腺瘤的MG患者應儘早手術治療。胸腺切除術後容易發生危象，甚至術中死亡，術前應先給予免疫抑制、血漿交換或靜脈用丙種球蛋白（IVIG）治療，待肌無力症狀得到明顯改善後再做手術。術後應繼續給予免疫抑制，以減少術後危象的發生，降低死亡率。胸腺切除的療效多在術後幾個月以後才能顯現。
（4）MG危象的處理：一旦發生嚴重的呼吸困難，應立刻行氣管插管或氣管切開，機械輔助通氣。加強呼吸管理是挽救MG危象患者生命的關鍵環節。 肌無力危象時應即刻給肌肉注射硫酸新斯的明，可迅速緩解症狀。膽鹼能危象應及時停用所有膽鹼酯酶抑制劑。不論何種危象，均應注意確保呼吸道通暢，當經早期處理病情無好轉時，應立即進行氣管插管或氣管切開，套用人工呼吸器輔助呼吸；停用抗膽鹼酯酶藥物以減少氣管內的分泌物；選用有效、足量和對神經-肌肉接頭無阻滯作用的抗生素積極控制肺部感染；給予靜脈藥物治療如皮質類固醇激素或大劑量丙種球蛋白；必要時採用血漿置換。
1）血漿置換：可清除血漿中的AchR抗體、補體及免疫複合物等。適用於危象的搶救，不適於常規治療。每次可交換血漿2000ml左右。隔天1次，3～4次為一個療程，多在治療後1～2周改善，療效可維持數周至數月。
2）大劑量IVIG療法：適合於危象的搶救或胸腺切除術的術前誘導緩解，用法為 400 mg/kg·d，連用5天。
3）甲基強的松龍衝擊療法：在保證有效的輔助呼吸的情況下，可以採用甲基強的松龍衝擊治療。方法為甲基強的松龍500～1000mg/d，連用3天，繼之以60～100mg強的鬆口服，待症狀改善後逐漸減量。
疾病預防
常見誘因有感染、手術、精神創傷、全身性疾病、過度疲勞、妊娠、分娩等，有時甚至可以誘發重症肌無力危象。在臨床實踐中發現許多藥物都能引起MG症狀加重，甚至惡化而引起危象，應儘量避免使用。此類藥物有：①抗生素類包括鏈黴素、卡那黴素、慶大黴素、新黴素、四環素、潔黴素、氟哌酸、環丙氟哌酸、氨苄青黴素、妥布黴素、多粘菌素B和多粘菌素E等；②心血管類藥物包括利多卡因、奎尼丁、普魯卡因醯胺、心得安、心得平、美多心安、氨醯心安、異搏定、咪噻芬、緩脈靈等；③抗癲癇藥物包括苯妥英鈉、乙琥胺、三甲雙酮等；④抗精神病藥物包括碳酸鋰、苯乙肼、氯丙嗪、氯硝安定、安定（特別是注射劑）；⑤麻醉藥包括嗎啡、氯仿、箭毒、乙醚。若因手術必須麻醉時可選用氟烷、氧化亞氮、環丙烷、琥珀膽鹼等；⑥其他藥物如青黴胺、氯喹、喹寧、氯化膽鹼和肉鹼等。
疾病預後
MG患者預後較好，小部分患者經治療後可完全緩解，大部分患者可藥物維持改善症狀，絕大多數療效良好的患者能進行正常的學習、工作和生活。一旦發生危象，死亡率較高。
