血管重構新信號通路的發現

《血管重構新信號通路的發現》是依託華中科技大學，由王擎擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：血管重構新信號通路的發現
• 項目類別：重大研究計畫
• 項目負責人：王擎
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

血管重構與高血壓，老齡化等生理或病理過程緊密相關。高血壓誘導大動脈及小動脈重構，導致外周動脈血管阻力增加，引起主動脈瘤和腦卒中等一系列高血壓併發症，但其分子機制仍然不清楚。對於血管重構誘發的併發症，如主動脈瘤的治療，缺乏有效的干預靶點，治療手段及預防措施。AGGF1是我們首次發現和克隆的一個新的血管生長因子，在血管生成，靜脈發育及成血管母細胞分化調控上起關鍵作用。 最近我們發現AGGF1在血管重構中起關鍵作用。在壓力誘導的血管重構模型中，重構血管AGGF1表達量顯著降低，尾靜脈注射AGGF1蛋白顯著抑制血管重構。我們擬利用AGGF1敲除鼠進一步確認AGGF1在血管重構中的關鍵作用，通過分子手段證實AGGF1通過調控炎症反應影響血管重構並分析AGGF1影響血管重構的信號通路。該研究將發現一條調控血管重構的嶄新信號通路，詮釋AGGF1抑制血管重構的分子機制,發現血管重構一新的治療靶點。

結題摘要

血管重構與高血壓，老齡化等生理或病理過程緊密相關。高血壓誘導大動脈及小動脈重構，導致外周動脈血管阻力增加，引起主動脈瘤和腦卒中等一系列高血壓併發症，但其分子機制仍然不清楚。對於血管重構誘發的併發症，如主動脈瘤的治療，缺乏有效的干預靶點，治療手段及預防措施。AGGF1基因是我們於2004年發現的第一個KTS綜合徵（骨肥大性靜脈曲張綜合徵）基因。AGGF1基因編碼的血管生成因子，蛋白質全長714胺基酸，含一個FHA功能域（Forkhead-associated domain）和一個G-patch功能域，在血管生成，靜脈發育及成血管母細胞分化調控上起關鍵作用。通過該項目研究，我們發現AGGF1在血管重構中起關鍵作用。在壓力誘導的血管重構模型中，重構血管AGGF1表達量顯著降低，尾靜脈注射AGGF1蛋白顯著抑制血管重構。我們利用AGGF1敲除鼠進一步確認了AGGF1在血管重構中的關鍵作用，通過分子手段證實AGGF1通過調控炎症反應影響血管重構。在Aggf1+/-敲除小鼠中頸動脈血管損傷後，伴隨著血管平滑肌細胞增殖變多，新生內膜形成增加。在進行頸動脈導絲損傷手術後，對野生型小鼠和Aggf1+/-敲除小鼠尾靜脈注射AGGF1蛋白治療能調節頸動脈血管平滑肌細胞表型轉換，抑制血管損傷後新生內膜形成。在體外實驗中，AGGF1通過抑制MEK1/2-ERK1/2-Elk通路顯著抑制血管平滑肌細胞增殖，並減少細胞分裂中處於S期的細胞數目。該研究發現了一條調控血管重構的嶄新信號通路，詮釋了AGGF1抑制血管重構的分子機制,發現了血管重構一新的治療靶點。