轉錄因子KLF5在缺氧性肺血管重構中的作用及其分子機制

《轉錄因子KLF5在缺氧性肺血管重構中的作用及其分子機制》是依託華中科技大學，由劉先勝擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：轉錄因子KLF5在缺氧性肺血管重構中的作用及其分子機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：劉先勝
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

慢性缺氧引起的肺血管重構是慢性阻塞性肺疾病患者並發肺動脈高壓的重要病理學基礎，嚴重影響患者的預後，其機制至今尚未完全闡明。鋅指蛋白Krüpper like factor 5(KLF5)是一種重要的轉錄因子，參與調控體循環血管平滑肌細胞、腫瘤細胞的多種生物學行為。近期研究發現，在球囊損傷、動脈粥樣硬化致血管再狹窄過程中，KLF5通過周期蛋白（cyclin）D1、B1加速平滑肌細胞的異常增殖，通過survivin等抑制平滑肌細胞凋亡，同時促進平滑肌細胞的遷移。但是，在慢性缺氧導致的肺血管重構機制中，目前尚不清楚KLF5是否通過cyclin、survivin等調控細胞的增殖、凋亡，以及對細胞遷移的影響。本項目擬探討缺氧條件下，KLF5對肺動脈平滑肌異常增殖、凋亡、遷移調控及機制，研究KLF5在缺氧性肺血管重構中的作用，為進一步闡明缺氧性肺動脈高壓的發病機制及新的可能治療靶點提供科學的實驗資料

結題摘要

慢性缺氧引起的肺血管重構是缺氧性肺動脈高壓的重要病理學基礎，嚴重影響患者的預後，其機制至今尚未完全闡明。鋅指蛋白 Krüpper like factor 5(KLF5)是一種重要的轉錄因子，參與調控體循環血管平滑肌細胞、腫瘤細胞的多種生物學行為。而KLF5在缺氧肺動脈高壓的作用尚不清楚。本研究探討缺氧條件下，KLF5 對肺動脈平滑肌異常增殖、凋亡、遷移調控及機制，探討 KLF5 在缺氧性肺血管重構中的作用，進一步闡明缺氧性肺動脈高壓的發病機制及尋找新的可能治療靶點。研究結果表明，缺氧大鼠肺動脈平滑肌增殖增加、凋亡減少，血管重構形成；缺氧引起肺動脈平滑肌細胞（HPASMC）增殖和遷移能力增加、細胞凋亡減少。缺氧誘導大鼠肺動脈及HPASMC高表達KLF5。沉默KLF5可以顯著降低缺氧大鼠的肺動脈壓力、改善血管重構和右心室肥厚。KLF5與HIF-1α直接結合，沉默KLF5可以下調HIF-1α水平，過表達KLF5上調HIF-1α表達，而下調HIF-1α不影響KLF5的表達。KLF5-HIF-1α軸通過介導cyclin B1、cyclin D1、survivin、bax/bcl-2、caspase-3 和caspase-9表達變化調控HPASMC的生長和遷移。表明KLF5-HIF-1α軸在缺氧性肺動脈高壓的發病機制中發揮重要作用。除原定研究內容之外，進一步探討了KLF5在肺癌細胞中的調控作用及其機制。結果發現：KLF5在缺氧A549細胞中高表達，並介導了缺氧誘導HIF-1α的過程，KLF5-HIF-1α軸在肺癌細胞活力、克隆能力、增殖和凋亡中發揮重要調控作用；還發現氟伐他汀可抑制缺氧環境血管內皮細胞的增殖並促進凋亡，可能在腫瘤治療中發揮作用。還探討了中藥提取物槲皮素通過TrKA信號通路緩解肺動脈高壓及減輕肺血管重構的具體機制。