《Bestrophin 3 參與高血壓血管重構及機制研究》是依託中山大學，由周家國擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Bestrophin 3 參與高血壓血管重構及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：周家國
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
我們最近的研究否定了bestrophin 3是鈣激活氯通道分子基礎的傳統觀點，但其在心血管系統中的功能不清楚。預實驗結果發現，bestrophin 3表達在高血壓血管重構過程中顯著升高。下調bestrophin 3可抑制血管平滑肌細胞增殖，促進細胞凋亡。Bestrophin 3可直接結合PI3K p110亞基,下調bestrophin 3抑制PI3K-Akt的活化。本研究擬在上述工作基礎上，闡明bestrophin 3結合PI3K p110亞基進而調控PI3K-Akt信號及細胞增殖和凋亡的機制，並通過在體實驗檢測bestrophin 3敲除對高血壓血管重構的影響。該工作將從細胞增殖和凋亡角度闡明bestrophin 3的新功能，提出bestrophin 3可能是調控PI3K-Akt信號通路關鍵分子的新觀點，並為評估bestrophin 3是否可作為防治高血壓血管重構新靶點提供實驗室依據
結題摘要
本項目探討了bestrophin 3在高血壓血管重構中的作用，並從血管平滑肌細胞增殖和凋亡角度分析了其可能的作用機制。主要發現：（1）bestrophin 3通過維持Bcl-2/Bax 的表達平衡，穩定線粒體膜電位，阻止線粒體凋亡信號通路活化，抑制血管平滑肌細胞凋亡；（2）bestrophin 3是PI3K p110α亞基蛋白穩定性的關鍵內源性調節蛋白，bestrophin 3通過其C端與p110α亞基結合，抑制PI3K p110α經蛋白酶體通路降解，從而激活PI3K/Akt信號通路，上調細胞周期相關蛋白cyclin D1，cyclin E和CDK2的表達，下調細胞周期抑制蛋白p21和 p27的表達，加速細胞周期從G1期向S期轉換，促進血管平滑肌細胞增殖；（3）球囊損傷頸動脈內膜增厚，炎性浸潤增加，細胞外基質增多。同時新生內膜PI3Kp110α和Fibronectin的表達升高。轉染bestrophin 3 RNA干擾腺病毒敲減bestrophin 3明顯減輕上述病理性改變，新生內膜形成減少；（4）bestrophin 3血管平滑肌特異性敲除小鼠，基礎狀態下其血管管壁變薄，細胞外基質減少。顯微結構顯示bestrophin 3缺失導致血管中層平滑肌細胞數量減少，彈力纖維表達降低。AngiotensinⅡ處理後，bestrophin 3血管平滑肌特異性敲除和對照組相比，血壓無明顯變化。但bestrophin 3敲除組主動脈夾層發生率從對照組的10%升高至87%。本課題工作明確了bestrophin 3是血管平滑肌細胞增殖和凋亡以及高血壓血管重構的關鍵調控分子。發現bestrophin 3是PI3K p110亞基蛋白穩定性內源性調節蛋白。我們的工作揭示了bestrophin 3在血管平滑肌細胞的新功能，提示bestrophin 3是防治高血壓血管重構等血管增生性疾病的新靶點。
