AIP1異構體調控血管穩態與重構的機制研究

《AIP1異構體調控血管穩態與重構的機制研究》是依託中山大學，由王敏擔任項目負責人的重大研究計畫。

基本介紹

• 中文名：AIP1異構體調控血管穩態與重構的機制研究
• 項目類別：重大研究計畫
• 項目負責人：王敏
• 依託單位：中山大學

中文摘要

血管內皮細胞炎症反應對血管重構起重要作用。既往，我們首次克隆出一個重要炎性信號接頭分子AIP1，通過多種血管疾病模型研究證實AIP1缺失能明顯加速血管重構的發生髮展。新近，我們發現內皮細胞中AIP1存在兩種異構體AIP1A、AIP1B。AIP1A在正常生理狀態內皮細胞中高表達，能抑制炎症反應；相反，AIP1B在炎性環境下表達明顯上調， 且表現為AIP1A相反的作用。但在慢性炎症狀態下，由抑制炎性反應的AIP1A向促進炎性反應的AIP1B轉換的調控機制及其在內皮細胞激活、血管重構及心血管疾病發生中作用尚未闡明。為此，本項目以AIP1異構體轉換為切入點，從異構體轉換表達調控—介導信號通路—細胞表型—疾病模型—臨床驗證這一主線，深入系統地探討AIP1異構體1A-1B轉換調控血管穩態及重構的分子機制。本項目不僅進一步完善血管重構的相關機制，而且為防治血管重構相關疾病提供新的靶點和思路。

結題摘要

脈管系統中，血管穩態主要通過關鍵的穩態因子來維持，這些關鍵穩態因子在脈管系統中表現出抗粘連、抗凝血、抗感染、抗炎、抗氧化和抗衰老的特性。通常維持血管穩態的細胞類型是血管內皮細胞（EC），其可以由促炎細胞因子和活性氧（ROS）調節。人類全基因組關聯分析研究（GWAS）已經確定了AIP1基因變異型，這種變異可提高心血管疾病（CAD）的易感性，但潛在的機制尚不清楚。我們已經發現了一種新的AIP1亞型（AIP1B），其在慢性炎症如動脈粥樣硬化斑塊和移植物排斥下在血管內皮中高度表達。通過RIF1-H3K9甲基轉移酶介導的H3K9me3的表觀遺傳抑制可抑制AIP1B的表達，並且這種抑制由促炎細胞因子釋放導致。此外，我們發現缺乏AIP1 的N末端PH結構域的AIP1B在ECs中表現出與AIP1不同的細胞定位和功能，AIP1主要定位於細胞質膜/細胞質並抑制幾種炎症信號，而AIP1B定位於線粒體中，且它增強線粒體中ASK1介導的ROS產生和EC免疫原性。我們已經構建EC特異性AIP1B轉基因小鼠（AIP1S-ECTG），並且小鼠出生時沒有明顯的發育和生長缺陷。然而，AIP1B-ecTG小鼠在主動脈移植模型中表現出ROS產生的增加，EC功能障礙和移植物動脈硬化。總之，我們目前的研究表明，在慢性炎症期間從抗炎性AIP1向促炎性AIP1B的轉變在內皮功能障礙和炎性血管疾病中起著關鍵的作用。