《TRPC通道介導的Ca2+信號促進高血壓腦血管重構的機理研究》是依託中南大學，由張政擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：TRPC通道介導的Ca2+信號促進高血壓腦血管重構的機理研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張政
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腦血管重構的發生髮展與胞內Ca2+信號紊亂密切相關，但分子機理不清楚。有研究發現Ca2+通透陽離子通道TRPC6參與了肺動脈高壓血管重構。我們預實驗發現，在高血壓大鼠模型上，腦動脈上TRPC3通道mRNA與蛋白表達量均顯著上升，在體特異性阻斷TRPC3 8周后血管重構改善明顯。結果強烈提示TRPC3在高血壓腦血管重構中發揮了重要作用。在培養腦動脈平滑肌上，預實驗進一步發現，TRPC3開放激活金屬蛋白酶ADAM17。鑒於ADAM17在EGFR受體轉激活過程中的關鍵作用以及EGFR激活促進血管重構，我們因此假設TRPC3-Ca2+-ADAM17-EGFR是高血壓腦血管重構中的重要通路。本研究擬在易卒中雙腎雙夾高血壓大鼠模型上，特異性阻斷TRPC3-ADAM17-EGFR通路後觀察腦血管重構的改善，並結合離體細胞實驗以加深機理認識。本研究將評估TRPC3是否為防治高血壓腦血管重構的新靶點。
結題摘要
高血壓促腦血管重構進而促發腦卒中，病死病殘率高。由於對腦血管重構發生的機理未完全闡明，目前未有有效逆轉腦血管重構防治腦卒中的治療手段。本研究從腦血管平滑肌細胞內鈣離子穩態失衡角度出發，探討腦血管重構的分子機理。篩查所有TRP家族成員發現TRPC3通道在高血壓腦血管重構時表達與功能升高最為顯著，通過Ca2+信號促進腦血管平滑肌表型轉化。在體使用TRPC3通道阻斷藥物Pyrazole3抑制腦血管重構降低腦卒中率。首次發現，TRPC3與細胞膜上脫落酶ADAM17形成信號複合體：TRPC3介導Ca2+內流後激活ADAM17酶活性，ADAM17剪下pro-HB-EGF後為EGFR提供配體，EGFR激活導致細胞增殖。我們因此提出了“TRPC3/ADAM17信號複合體形成是促高血壓腦血管重構的重要機制”的新觀點（Cardiovascular Research 2016）。論文發表後Scott Earley教授同期撰寫了專題評論對我們的論文內容進行了介紹，評價“TRPC3/ADAM17複合體是全新信號轉導機制及TRPC3是抗腦血管重構的新靶標”，論文被選為當期亮點論文（Editor’s picks）出現在雜誌封面。這些工作闡明了腦血管重構的Ca2+信號異常分子基礎，為靶向阻斷TRPC3通道防治高血壓腦卒中提供了實驗依據。受本項目資助已發表論文4篇，正培養研究生4名。
