《VEGF信號通路的系統生物學研究》是依託上海交通大學，由張冰擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：VEGF信號通路的系統生物學研究
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：張冰
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
血管內皮生長因子（VEGF）對於血管的發育和病理重構具有至關重要的作用。然而其下游的信號傳導及轉錄機制尚未得到系統研究。 本課題擬採用先進的二代測序技術結合生物信息學和系統生物學等方法對VEGF 通路中的信號轉導途徑，轉錄機制和RNA轉錄組進行全面掃描和網路整合，為系統認識VEGF信號傳導的機制，治療血管相關疾病提供理論依據和分子靶標。
結題摘要
細胞行為受到表觀遺傳和轉錄機制的精確調節。但對胞外信號如何通過重塑遺傳和轉錄機制調節基因表達，並進一步控制細胞的行為仍然缺乏系統的研究。在已建立的VEGF刺激血管新生模型的基礎上，我們採用多組學方法結合生物信息學的方法， 在全基因組層面，對表觀遺傳修飾和轉錄因子的動態變化和相互作用機制進行了全面的闡述。我們發現受VEGF調控的基因， 其啟動子區域內的正向表觀遺傳修飾如：H3K27ac, H3K4me3和H3K4me2的信號相對較強， 而在信號變化比較劇烈的啟動子區， 則沒有富集。短時間VEGF刺激引起了全基因組範圍內增強子，包括超級啟動子的信號變化，這些動態變化與VEGF調控的差異基因的表達有著密切的聯繫。 我們還進一步發現轉錄因子的全基因組變化是導致增強子變化進而影響基因表達的重要原因。 結合動態表達基因、動態增強子和轉錄因子信息，我們構建了控制血管新生的轉錄調控網路。通過MARINA對網路的分析， 我們首次揭示小MAF轉錄因子（small MAF, 主要包括MAFK, MAFF和MAFG）是其中的關鍵轉錄因子。 進一步功能實驗證實：MAFF和MAFG而非MAFK對與血管新生基因的轉錄以及血管內皮細胞的增殖、遷移以及網路形成具有顯著的促進作用。總之，這些結果揭示細胞外信號壓力可以短時間內大範圍重塑細胞內表觀遺傳和轉錄的機制，進而操控特定細胞的行為和功能。相關文章已被Genome Res接受。
