《STAT3/NFAT信號通路對PH-LHF模型肺血管重構的作用及機制的研究》是依託中山大學，由曾偉傑擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：STAT3/NFAT信號通路對PH-LHF模型肺血管重構的作用及機制的研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：曾偉傑
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
肺血管重構是左心衰竭相關性肺動脈高壓(pulmonary hypertension due to left heart failure , PH-LHF)發病機制的核心。內皮素-1及白介素-6是肺血管重構重要的誘導因子。信號轉錄子和轉錄激活子3（STAT3）/活化T細胞核因子（NFAT）信號通路過度激活參與細胞增殖與凋亡失平衡，推測其在PH-LHF肺血管重構中起重要作用。已知脫氫表雄酮（dehydroepiandrosterone, DHEA）可有效抑制肝細胞及外周血管平滑肌細胞STAT3/NFAT軸，推測其可能改善肺血管重構。本課題1.研究內皮素-1、白介素-6激活肺動脈平滑肌細胞STAT3/NFAT軸導致增殖與凋亡失平衡的作用機制及DHEA干預作用；2.構建 PH-LHF模型，觀察DHEA對STAT3/NFAT信號通路及肺血管重構的影響。本研究將闡明PH-LHF發病新機制和治療新策略。
結題摘要
背景： 目前左心衰竭相關性肺動脈高壓（PH-LHF）缺乏安全、有效的治療方案。信號轉錄子和轉錄激活子 3（STAT3）信號通路包括RhoA/Rho激酶與血管平滑肌的增殖、遷移、收縮等有關。有研究提示阿托伐他汀、脫氫表雄酮（DHEA）可分別抑制Rho激酶與STAT3信號通路。本研究通過建立大鼠主動脈縮窄所致PH-LHF模型，研究阿托伐他汀或DHEA治療PH-LHF的作用與機制。 方法： 實驗動物隨機分為4組，假手術組、模型組、阿托伐他汀或DHEA預防組、以及阿托伐他汀或DHEA逆轉組。阿托伐他汀或DHEA預防組分別於術後予阿托伐他汀（10mg/kg/day）或DHEA(15 mg/kg/day)治療至63天，阿托伐他汀或DHEA逆轉組於第50-63天予同劑量阿托伐他汀或DHEA治療。右室占總體重比值（RV/BW）評估右室肥厚，右肺中葉濕/乾重比評估肺水腫，右心導管測肺動脈平均壓力，心臟彩超評估心臟結構與功能。利用HE染色、免疫組化、PCNA、TUNEL等檢測，對肺小血管重構、增殖及凋亡水平、炎症浸潤等進行分析。套用蛋白印記技術，檢測STAT3信號通路因子的表達。 結果： 阿托伐他汀研究結果：與假手術組比較，模型組肺動脈平均壓（32.82±6.96mmHg vs 10.53±3.52mmHg）顯著增高； RV/BW明顯升高；右肺中葉的濕/乾重比顯著增高；肺小動脈中膜厚度明顯加重；肌化評分明顯升高；炎症評分顯著升高。與模型組比較，阿托伐他汀預防組上述指標均有改善，同時肺動脈平滑肌細胞增殖顯著減少,細胞凋亡率顯著增加，RhoA、ROCKII的表達顯著下調。阿托伐他汀逆轉組肺血管重構有改善趨勢。 DHEA研究結果：與模型組比較，預防組DHEA治療顯著升高了血漿DHEA水平，降低了肺動脈平均圧，改善了肺血管重構與右心室肥厚，降低了右室舒張末內徑，同時抑制了STAT3信號通路相關因子表達，而心臟彩超測左心室射血分數、左心室舒張末內徑等指標無明顯改變。逆轉組DHEA治療結果與預防組類似，但改善程度較低。 結論： 阿托伐他汀可能通過抑制RhoA/Rho激酶改善PH-LHF的肺血管重構。DHEA在不影響左心結構與功能情況下，通過抑制STAT3信號通路預防與逆轉PH-LHF模型肺血管重構。
