蟲草素又稱冬蟲夏草素、蟲草菌素、蛹蟲草菌素，別名3′－脫氧腺苷，化學式為C10H13N5O3，是第一個從真菌中分離出來的核苷類抗生素。
20世紀50年代，野生蛹蟲草在吉林長白山一帶被發現，研究證實其成分功效遠超野生冬蟲夏草，故而命名北冬蟲夏草；1951年，德國科學家Cunningham等首次發現蛹蟲草核心成分“蟲草素”，發現其具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤和免疫調節等多種藥理活性；之後的數十年，學術界深入開展了大量對於蟲草素的研究；1997年，美國已將蟲草素用於三期臨床實驗，用於治療急性前B和前T淋巴細胞白血病患者；2017年，中科院王成樹教授在Cell子刊Cell Chemical Biology線上發表了關於蟲草素的最新研究成果：該項研究完整解析了蟲草素在蛹蟲草(Cordyceps militaris)中的生物合成機理，同時首次發現蛹蟲草能夠合成抗癌藥物———噴司他丁，該化合物被用來保護所合成蟲草素的結構穩定性。
研究結果表明，蟲草素具有肺腎的保護性[2]、抗三高、抗腫瘤[3-4]、神經保護性、抗炎[5]、抗氧化[6]和免疫調節等生物活性。因此，蟲草素在抗衰老、保健、新藥研製等領域備受學者關注。
基本介紹
- 中文名：蟲草素
- 外文名：Cordycepin
- 別名：冬蟲夏草素
- 化學式：C10H13N5O3
- 分子量：251.24
- CAS登錄號：73-03-0
- 熔點：230℃～231℃
- 沸點：627.16 ℃
- 密度：1.927 g/cm
- 外觀：針狀或片狀白色結晶
- 閃點：333.09 ℃
化學特性,主要作用,
化學特性
研究結果表明，蟲草素具有肺腎的保護性、抗三高、抗腫瘤、神經保護性、抗炎、抗氧化和免疫調節等生物活性。因此，蟲草素在抗衰老、保健、新藥研製等領域備受學者關注。
（1）理化性質：
蟲草素化學性質：
熔點：225-229°C
比旋光度: D20 -47°; D27 -42°
沸點:394.4°C
密度：1.2938
折射率：1.7610
儲存條件：−20°C
形態：顆粒
顏色：白色至米色
最大波長(λmax):：260nm(EtOH)(lit.)
（2）藥理作用：
已知多數蟲草真菌含有蟲草素，顯然其在抗腫瘤作用中占有重要地位。Jagger認為蟲草真菌中蟲草素抑制了腫瘤發生的原因有3個：（1）蟲草素具有的游離醇基可摻入癌Chemicalbook細胞的DNA中而發生作用。（2）蟲草素可以抑制核苷或核苷酸的磷酸化而生成二磷酸鹽和三磷酸鹽的衍生物，從而抑制腫瘤細胞核酸的合成。（3）蟲草素可以阻斷黃苷酸胺化成鳥苷酸。
主要作用
1.肺腎保護作用
中醫認為，蟲草入肺腎二經，既能補肺陰，又能補腎陽，是一種能同時平衡、調節陰陽的中藥。
一定劑量的蟲草素可以明顯抑制高糖誘導的腎間組織纖維化，其原因在於高劑量組蟲草素可以增強腎臟抗氧化酶的活力，改善腎小球濾過性，減少高血糖對腎臟造成氧化損傷，同時抑制TGF-β/Smad信號通路中的關鍵信號分子———p-Smad2/3表達，減少腎組織膠原和α-SMA表達等途徑而改善腎間質纖維化。同時王智森等發現蟲草素可以輔助治療二型糖尿病，明顯提高患者免疫力和降低腎病蛋白尿水平，提高糖尿病腎病患者的存活率和治療率。
2.抗三高作用
三高是高血脂、高血壓、高血糖的總稱。據研究表明這三者臨床疾病的聚集並非偶然，三者兩兩相互影響。有研究表明蟲草素具有較好的降血脂作用，在降血脂的同時也影響了脂肪的生成。2008年，趙海燕等人研究發現蟲草素能對高糖下的胰腺細胞產生一定的保護作用。在對早期動脈粥樣硬化的治療中蟲草素抑制了炎症反應同時保護了血管內皮的完整。
3.抗腫瘤作用
癌症作為人類的高發疾病之一，導致人們已經“談癌色變”。近年來，關於蟲草素抗癌活性和作用機制的研究已成為熱門內容。Park等利用測定蛋白質水平的方法－免疫印跡法來測定蟲草素的抗腫瘤活性，在治療組和對照組的對比中發現凋亡細胞的數量明顯增加，在細胞凋亡的同時，C6膠質瘤細胞的遷移和侵襲能力也有所降低，研究結果表明蟲草素可能是通過調節p85/AKT或GSK3β－r來抑制癌細胞的增殖。Kim等發現發酵後的蟲草素菌絲液對黑色素瘤的抑制效果更強。通過促進黑色素瘤細胞內的Bax凋亡蛋白的表達，進而抑制黑色素瘤的增殖。
蟲草素對癌細胞的抑制作用多數與給藥劑量有關。研究發現蟲草素對A549肺癌和H358肺癌細胞的生長有抑制作用，且蟲草素對細胞的凋亡作用與給藥劑量有關，呈劑量依賴性。在研究作用機制的過程中發現，蟲草素可以激活肺癌細胞的Caspases，進一步的使肺癌細胞凋亡。Pao等在研究中發現，蟲草素對MA－10小鼠睪丸間質瘤細胞的抑制作用大小與給藥劑量和作用時間相關，在蟲草素的劑量和時間的依賴關係中，蟲草素可以激活細胞內PLC/PKC信號轉導途徑，促進MA－10細胞的類固醇生成，進而使細胞凋亡。
Chen等在蟲草素對CGTHW－2甲狀腺癌細胞系的抗癌作用機制研究中發現，蟲草素誘導細胞內鈣水平升高並使鈣蛋白酶活化，進而引發Caspase7活化和PARP裂解，達到讓癌細胞凋亡的目的。Aramwit等從體外致突變性和體內急性毒性試驗發現，蟲草素是非致突變和無毒的化合物，對A549肺癌細胞具有潛在的抗增殖和抗遷移作用。Yifan等通過蛋白質印跡法證實了蟲草素對神經母細胞瘤凋亡的誘導作用，因此蟲草素可能成為神經母細胞瘤治療的候選藥物。Chen等發現蟲草素和順鉑聯合使用，可以激活人口腔癌細胞系中外源性和內源性半胱天冬酶的活性，促進MAPK途徑的表達而達到促進細胞凋亡的效果，表明蟲草素和順鉑的聯合使用可能是潛在的抗癌藥。陳琴等發現蟲草素能抑制魚藤酮誘導的PC12細胞凋亡，具有潛在的保護作用，蟲草素藥液濃度在1～102μmol·L－1之間對PC12細胞增殖具有很好的抑制作用。蟲草素抗腫瘤作用的發現，使人類戰勝腫瘤疾病的步伐又向前邁進了一步。
可以治療腫瘤疾病的藥物屈指可數且疾病治療範圍窄，研究和開發新的抗腫瘤藥物是腫瘤領域的主要任務。蟲草素可以抑制多種腫瘤細胞的增殖，通過研究其作用機制和構效關係提高藥性，進而從多方面抑制腫瘤細胞的增殖和轉移。
4.神經保護與調節作用
蟲草素具有神經保護與調節的作用，可以有效地保護動物神經元。Jin等發現蟲草素會降低由谷氨酸引起的ROS和Ca2+水平的升高，其抗凋亡作用部分依賴於腺苷A1受體的激活，結果表明蟲草素可能是神經元疾病的潛在治療劑。Chen等發現蟲草素在缺氧或缺血性損傷中具有重要的神經保護作用。研究蟲草素保護缺血和缺氧損傷的電生理機制過程中發現，蟲草素(80μmol/L)可以顯著延遲低氧誘導的膜去極化，延長了自發動作電位(AP)發放的能力，延遲了快速去極化的發生。此外，蟲草素還延緩了低氧引起的誘發AP振幅的下降，研究證明蟲草素通過改善神經元電生理功能對抗缺氧損傷具有重要的神經保護作用。神經炎症已被認為是引起腦出血和腦損傷的主要病因。Cheng等通過向雄性小鼠體內立體定向注射自體血液的方法，誘導小鼠腦出血，然後在腦出血誘導成功後，向小鼠腹膜內給予蟲草素，發現蟲草素可以顯著緩解腦出血後的神經功能缺損、腦水腫和血腫周圍的組織損傷。此外，蟲草素改善了血腫區域的神經元死亡，表明蟲草素在腦出血模型中起到了神經保護作用。孟雪蓮等發現蟲草素可以抑制小膠質細胞NO的產生，對PC12神經元細胞產生保護作用，也可通過提高SOD活性而保護H2O2損傷的PC12細胞。
心腦血管疾病已經成為人類的高發疾病之一，其發病原因大多數與神經系統有關，神經問題引發的腦出血往往發病迅速，治療不及時就會失去生命。研究開發蟲草素的神經保護和調節作用可以預防此類疾病的發生，減少發病率。
5.抗炎抗菌作用
蟲草素最早是作為抗菌素被發現研究的，其對多種病原微生物均有廣泛的活性作用。Chiu等在腦苷脂的抗炎活性成分的分離實驗中發現，蛹蟲草的生物活性主要來源於核苷類似物的含量，即蟲草素的含量，蛹蟲草子實體的甲醇溶液表現出明顯的抗炎活性。Yang等在給予哮喘小鼠不同劑量的蟲草素治療情況下，發現蟲草素能夠顯著抑制信號傳導通路，使哮喘小鼠肺泡灌洗液(Bal)中過量的嗜酸細胞活化趨化因子(eotaxin)降低，減輕炎症反應及哮喘相關症狀。鄧昌等研究發現蟲草素能抑制促炎症因子的表達，進而促進抗炎症因子的表達。蘇岩研究發現蟲草素具有抑制人體免疫缺陷型病毒(型)的反轉錄酶活性及防止其浸染作用。蟲草素的抗炎作用有望在今後的臨床醫療中發揮作用，多種抗炎機制的發現使其可以對抗更多的炎症問題。
蟲草素的抗菌活性和作用機制被廣泛研究。1951年研究者發現蟲草素具有抗菌作用後，Cunningham等首先報導了蟲草素對細菌的抑制作用。他們把蟲草素作用於45株枯草芽孢桿菌(Bacillussubtilis)，發現其中43株的生長被蟲草素抑制。Li等發現蟲草素對感染的小鼠肺中菌落的形成具有抑制效果，實驗中發現蟲草素對PA－824的抗菌活性有增強作用。韋會平等在蟲草素的結構氨基位置上接入醯氯之後形成具有醯胺鍵的新化合物也具有抗菌作用，研究中發現蟲草素本身對金黃色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)和白色念珠菌(Candidaalbicans)並沒有抑制作用，但是經過化學修飾後的蟲草素對它們表現出一定的抗菌活性。蟲草素結構中C6中的游離胺部分是保持殺真菌活性的必要條件。Vodnala等在蟲草素結構的C2位置接入氟原子，並對其新產物對感染布氏錐蟲的小鼠進行抗菌活性的測定，發現蟲草素能抑制炭疽桿菌、鏈球菌、鼻疽桿菌等病原細菌的存活。劉陽等探究蛹蟲草浸提液對金黃色葡萄球菌的最佳作用濃度，發現當濃度在12.5～25mg/mL時，蟲草浸提液對金葡菌有顯著的抑菌作用。表明蟲草素可以抑制多種細菌、真菌、病毒的繁殖，這對今後新藥研究與開發提供了理論依據和基礎研究。
關於蟲草素抗菌抗炎的研究眾多。未來的研究中，學者們可以將重點放在蟲草素的抗菌抗炎製劑研究中。由於蟲草素的半衰期短，作用時間短暫，研究者們可以將蟲草素製備成緩釋製劑以延長在體內的作用時間，改善多次給藥和連續給藥的藥效維持方式。中，學者們可以將重點放在蟲草素的抗菌抗炎製劑研究中。由於蟲草素的半衰期短，作用時間短暫，研究者們可以將蟲草素製備成緩釋製劑以延長在體內的作用時間，改善多次給藥和連續給藥的藥效維持方式。
6.免疫調節、抗氧化作用
蟲草素藥理作用廣泛，近年來，關於其免疫調節和抗氧化的研究日益增多，作用機制也逐漸明確。高青等體內實驗研究中發現，複方蛹蟲草顆粒具有增強免疫的作用可以使小鼠遲髮型變態反應增強，單核巨噬細胞吞噬功能也被提高。孫勇等用耳腫脹法來測定蛹蟲草超細粉對小鼠的抗氧化及免疫力的調節作用，發現小鼠肝臟中的谷胱甘肽過氧化物酶(GSH－pX)和血清中的超氧化物歧化酶(SOD)都有顯著提高，同時肝臟中的丙二醛(MDA)含量降低，說明蛹蟲草可以清除體內自由基進而發揮抗氧化的作用。左克源等在小鼠給藥後，觀察小鼠的遲發性變態反應，發現蛹蟲草子實體微粉可以促進2，4－二硝基氟苯(DNFB)誘導小鼠發生遲發性變態反應，但對小鼠胸腺指數和脾臟指數無明顯影響。程俊麗等發現北蟲草和北蟲草根的蟲草素水提液均有清除體內自由基的能力，但兩者清除自由基的能力是前者高於後者。Olatunji等在研究蟲草素對6－羥基多巴胺(6－OHDA)誘導的神經毒性及其潛在機制的保護作用時發現，蟲草素可以有效降低細胞內丙二醛(MDA)含量和細胞內活性氧(ROS)水平，並顯著增加了超氧化物歧化酶(SOD)和谷胱甘肽過氧化物酶(GSH－Px)在6－OHDA處理過的細胞中的活性，表明蟲草素通過其有效的抗氧化活性使PC12細胞免受6－OHDA誘導的神經毒性。
蟲草素
7.改善睡眠的作用
蟲草素(3，-脫氧腺苷)是一種天然存在的腺苷類似物，並且是從真菌蟲草屬的蛹蟲草/冬蟲夏草中分離的生物活性成分之一。傳統上，它一直是造福人類的珍貴的中國民間藥物。由於腺苷化學結構的相似性，蟲草素一直關注中樞神經系統的多種作用，如睡眠調節。因此，本研究旨在了解蟲草素是否增加大鼠的自然睡眠，其作用是由腺苷受體(ARs)介導的。大鼠口服蟲草素後，用腦電圖記錄4小時的睡眠。分析睡眠結構和腦電功率譜。蟲草素減少睡眠-覺醒周期，增加非快速眼動(NREM)睡眠。有趣的是，在NREM睡眠期間，蟲草素增加了θ波的功率密度。此外，服用蟲草素後，AR亞型(A1、A2A和A2B)的蛋白水平增加，尤其是在睡眠調節中起重要作用的大鼠下丘腦。因此，我們認為蟲草素通過非特異性腎上腺素受體增加大鼠NREM睡眠時的θ波功率密度。
8.其他
蟲草素還具有降血糖、促性腺發育等藥理活性。Jung等研究證明蟲草素刺激HNF－1α的表達以激活小鼠葡萄糖轉運蛋白2，誘導AMPK磷酸化和糖異生抑制活性，通過糖酵解刺激供給細胞的葡萄糖代謝，產生能量或轉化為糖原進行儲存。因此蟲草素可以用於控制血糖水平的潛在候選藥物，因為它刺激肝細胞中葡萄糖的吸收和代謝。王洪軍等採用附性腺組織器官增重法剪取包皮腺和提肛肌的方法，發現北蟲草提取物具有促使雄性去勢大鼠附性腺發育、組織器官重量增加的趨勢與刺激睪酮生成的生物學作用。Goubran等發現蟲草素可以抑制血小板調節腫瘤血管生成、生長和轉移。BorSheng等在蟲草素治療白血病研究中發現，蟲草素可以通過調節GSK－3b介導選擇性地降低白血病中b－連環蛋白的穩定性。蟲草素與其他療法的協同作用可以被用作根除白血病的新思路。
