藥物性腎損害

基本介紹

• 西醫學名：藥物性腎損害
• 所屬科室：內科 - 腎內科
• 發病部位：腎臟
• 主要症狀：蛋白尿、血尿
• 主要病因：藥物不良反應
• 多發群體：所有人群
• 傳染性：無傳染性
• 是否進入醫保：是

疾病簡介

藥物性腎損害是指由藥物所致的各種腎臟損害的一類疾病。腎臟是藥物代謝和排泄的重要器官，藥物引起的腎損害日趨增多，主要表現為腎毒性反應及過敏反應。故臨床醫師應提高對藥物性腎毒性作用的認識，以降低藥物性腎損害的發生率。約20%～34%的急性腎功能衰竭患者與套用腎毒性藥物有關，由於目前因藥種類繁多，加之藥物濫用問題嚴重，藥物引起的急慢性腎功能衰竭日益增多。據國外報導，在住院病人中約2%～5%發生藥源性急性腎功能不全，監護室病人中甚至可高達15%在老年人中，發生率更高。

發病原因

腎臟易發生藥源性損害的原因腎臟對藥物毒性反應特別敏感，其原因主要有：

藥物性腎損害

1、腎臟血流量特別豐富：腎臟血流量特別豐富：占心輸出量的20%～25%。按單位面積計算是各器官血流量最大的一個，因而大量的藥物可進入腎臟。

2、腎內毛細血管的表面積大：腎內毛細血管的表面積大：易發生抗原-抗體複合物的沉積。

3、排泄物濃度高：排泄物濃度：作用於腎小管表面的排泄物濃度高，這是由於對血流濃縮系統的作用所致。此外近端小管對多種藥物有分泌和重吸收作用也增加了藥物與腎小管上皮細胞的作用機會。

4、腎小管的代謝率高：腎小管的代謝率高：在其分泌和重吸收過程中藥物常集中於腎小管表面或細胞內易發生藥物中毒。

藥物性腎損害

5、對藥物敏感：對藥物敏感：腎臟耗氧量大對缺血缺氧敏感。因此對影響血流的藥物敏感。

6、易感性：易感性：腎臟疾病增加了對藥物損害的易感性，低白蛋白血症增加了游離型藥物的濃度，腎功能不全又使藥物的半衰期延長，腎臟疾病以及特殊人群如嬰幼兒老齡人的腎臟儲備功能較低。

致病藥物

1、抗生素及磺胺類：

藥物性腎損害

⑴氨基糖苷類：慶大黴素、阿米卡星（丁胺卡那黴素）、鏈黴素、卡那黴素、新黴素等；以新黴素、卡那黴素，慶大黴素毒性作用最強。

⑵青黴素類：各種半合成青黴素均可誘發腎臟損害。

⑶頭孢黴素類：以第一代頭孢黴素最明顯。

⑷多黏菌素

⑸四環素族：增加蛋白分解加重氮質血症。

⑹兩性黴素B。

⑺萬古黴素以及磺胺類藥物注意：：①避免長時間用藥，如氨基甙類抗生素連續套用不應超過10天；②避免與腎毒性有協同作用的藥物合用，如氨基甙類抗生素不應與先鋒黴素（Ⅳ、Ⅴ 、Ⅵ）合用；③避免與強利尿劑合用，防止循環血容量不足，加重抗生素的腎毒性作用；④注意監護腎功能，定時檢查尿液，早期發現藥物性腎損害。

2、非甾體類抗炎藥物：

⑴包括阿司匹林（乙醯水楊酸）、布洛芬、保泰松、萘普生（甲氧萘丙酸）、吲哚美辛（消炎痛）、吡羅昔康（炎痛喜康）、喜樂寶等。

⑵X線造影劑：主要為含碘造影劑。

⑶抗腫瘤藥物：包括順鉑、氨甲蝶呤、鏈氨黴素、亞硝基脲類（卡莫司汀氯乙環、己硝脲）。

⑷利尿劑：包括滲透性利尿劑及呋塞米。

⑸中草藥、：主要有馬兜鈴、木通、防己、厚朴、細辛、益母草等。

⑹其他藥物：如青黴胺卡托普利避孕藥、環孢素、腎上腺素等。

發病機制

1、收縮腎臟血管影響腎臟血流動力學血流量減少可降低腎臟濾過清除功能同時還可導致腎臟缺血缺氧，導致進一步腎損害。

藥物性腎損害

2、直接腎臟毒性藥物健康搜尋在腎小管內濃度增高至中毒濃度時，可直接損傷腎小管上皮細胞損傷程度與劑量有關機制有：

⑴直接損傷細胞膜，改變膜的通透性和離子轉運功能。

⑵破壞胞漿線粒體，抑制酶的活性及蛋白質合成使鈣內流，細胞骨架結構破壞上皮細胞壞死。

⑶產生氧自由基。

⑷作用於上皮細胞DNA，發生交聯或抑制DNA複製有關酶活性，阻抑腎小管上皮細胞新陳代謝。

⑸高滲透性直接損害。

3、免疫炎症反應

⑴細胞介導的免疫機制在急性過敏性間質性腎炎中起重要作用。⑵誘導產生抗腎小管基底膜抗體介導免疫損傷。

藥物性腎損害

⑶藥物與腎小管或腎間質蛋白作用其成為半抗原或抗原誘導抗體，形成免疫複合物激發免疫炎症反應。

⑷特發性炎症反應。

4、梗阻性腎病變磺胺結晶沉積堵塞腎小管，上皮細胞變性，壞死間質炎細胞浸潤。大劑量氨甲蝶呤以及超大劑量免疫球蛋白可通過梗阻引起腎損害。

5、誘發加重因素

⑴腎功能減退，藥物半衰期延長。

⑵低蛋白血症使藥物游離度增大，這樣使藥物更易達到中毒劑量。

上述幾種腎臟損害機制，可以單獨存在或者由一種藥物同時激發而並存。

臨床表現

藥物性腎損害可表現為各種臨床綜合徵與藥物種類損害機制使用時間及機體狀況有關。

1、急性腎功能衰竭：急性腎功能衰竭（ARF）較為多見，由X線造影劑導致的ARF多在造影后48h內出現；由磺胺氨基糖苷等腎臟毒性藥物所導致的ARF主要見於用藥5～7天后或一次性大劑量用藥後24～48h。由青黴素類所致過敏反應損害多在用藥後24h內發生腎功能衰竭。

藥物性腎損害

2、腎小管-間質疾病：青黴素可引起急性過敏性間質性腎炎，而表現為血尿、白細胞尿、蛋白尿，尿白細胞中有較多嗜酸性粒細胞（可>30%）。同時伴腎功能不全發熱、藥疹，血中嗜酸性粒細胞升高，慢性間質性腎炎可由非甾體類抗炎藥以及含馬兜鈴酸的中草藥所引起，用藥時間往往長達數月以上。腎毒性抗生素（氨基糖苷及頭孢黴素類）和抗腫瘤（順鉑）等除直接損傷腎小管上皮細胞外也可引起慢性間質性腎炎；近年來，由卡托普利所致的慢性間質性腎炎也逐步增多；此外，兩性黴素、四環素及部分中藥可引起腎小管性酸中毒范可尼綜合徵腎性尿崩症等腎小管疾病。

3.腎病綜合徵：腎病綜合徵表現為大量蛋白尿、水腫、低蛋白血症等。青黴胺、NSAID等均可導致腎病綜合徵。

藥物性腎損害

4、腎炎綜合徵：表現為血尿、蛋白尿、高血壓。

5、單純性血尿和（或）蛋白尿：各種腎毒藥物如氨基糖苷頭孢菌素磺胺、NSAID抗腫瘤藥物均可引起。

6.腎功能衰竭：慢性腎功能衰竭由木通、防己、益母草等含馬兜鈴酸的中草藥所引起的腎損害，表現為進行性難以逆轉的腎功能衰竭。

7、梗阻性腎損害：主要由大量磺胺結晶阻塞腎小管引起，腫瘤化療藥物也可引起尿酸結晶阻塞腎小管。

8.致繼發HUS：溶血尿毒綜合徵（HUS），避孕藥、環孢素、FK506、奎寧等可導致繼發HUS。

診斷鑑別

診斷依據

根據用藥病史臨床表現以及腎損害的實驗室檢查指標診斷並不困難，但緩慢發生的腎臟損害的早期識別仍有一些難度。因此，使用這些藥物應注意比較用藥前後的腎功能、尿改變以及一些尿小分子蛋白和尿酶的改變，以早期診斷，避免不可逆損害的出現。

藥物性腎損害

1、非藥物急性腎小管壞死藥物性腎損害以急性腎小管壞死最為常見，須與其他原因導致的急性腎小管壞死相鑑別。如有明顯用藥史，用藥過程中或用藥後肌酐清除率較正常下降50%以上，B型超聲顯示雙腎增大或正常，在除外腎前性與腎後性氮質血症應考慮藥物性腎小管壞死。

2、急性腎功能衰竭藥物所致急性腎功能衰竭應與由急性腎小球腎炎、急進性腎炎、原發性腎病綜合徵及狼瘡性腎炎及小血管炎相關性腎炎所致的急性腎衰相鑑別。其鑑別要點是，上述非藥物性急性腎衰均有腎小球濾過率下降的共同表現，但各自還有原發病的特徵性表現，病理變化也具有相應特點腎臟損害多發生於使用藥物之前。

3、急性間質性腎炎藥物性急性間質性腎炎有可疑的過敏藥物合用史有全身過敏表現，尿檢可見無菌性白細胞尿，其中嗜酸性粒細胞占1/3和（或）蛋白尿腎功能檢查腎小球濾過功能在短期內出現進行性下降，伴近端和（或）遠端腎小管功能的部分損傷，血中IgE升高有助於診斷腎活檢有助於確診。

4、急性腎小球腎炎藥物性腎損害有時可表現為急性腎炎綜合徵，出現蛋白尿血尿血壓升高及水腫，與急性腎小球腎炎臨床表現相似，有時難以鑑別。但急性腎炎常出現於感染後，而藥物性腎損害多有明確的用藥史。

5、良性小動脈性腎硬化 一些藥物如止痛劑的腎損害進展相對緩慢，臨床表現有輕度蛋白尿，尿濃縮功能減退和血壓升高與高血壓引起的良性小動脈性腎硬化，易於混淆。但良性小動脈性腎硬化先有高血壓病史，起病緩慢，高血壓病史5～10年後才出現腎損。

實驗檢查

1、血液過敏性間質性腎炎時可見血嗜酸性粒細胞升高，IgG組胺升高；不同的臨床表現類別可出現相應的血液生化方面的改變，血藥濃度監測對環孢素腎損害、氨基糖苷類腎損害及順鉑腎毒性作用有一定診斷價值，如環孢素安全血濃度<250ng/ml全血健康搜尋超過這一濃度，腎損害可能性較大。

2、尿液依表現類型不同可以出現少尿、蛋白尿血尿、白細胞尿及腎小管功能改變。磺胺藥物腎損害時尿中可出現大量磺胺結晶；過敏性間質性腎炎時，尿中可出現嗜酸性粒細胞。此外尿滲透壓多明顯低於正常反映腎小管功能的一些小分子蛋白如視黃醇結合蛋白（RBP）、β2微球蛋白、溶菌酶等均升高，尿N-乙醯-β-D葡萄糖氨基苷酶（NAG）水平也增高。

輔助檢查

1、核素檢查（SPECT) 如雙腎67鎵（67Ga）靜態顯像間質性腎炎時雙腎鎵吸收均勻且濃度高，以48h右吸收最多，對診斷藥物所致的間質性腎炎有較大的幫助。99mTc二乙三胺五醋酸（DTPA）三相動態顯像在腎小管-間質病變時顯示腎灌注好，但腎實質吸收功能差健。腎小管功能受損時，131Ⅰ-鄰碘馬尿酸鈉（OIH）動態腎顯像不清，並特別敏感，診斷符合率達95%。2、X線 X線片持續存在較稠密的陰影是造影劑腎中毒一個敏感指標，但缺乏特異性。

3、B超 藥物所致的急性間質性腎炎B超常顯示雙腎體積對稱性增大。

4、藥物 特異性淋巴細胞轉化試驗其原理是在體外培養中套用藥物的特異性抗原，以刺激患者致敏的淋巴細胞轉化。依據淋巴細胞對藥物抗原水平的高低以鑑別是否對此種藥物過敏。此項檢查是體外實驗h對患者無不良損害其另一優點是有很高的特異性，罕見假陽性，但陰性結果尚不能排除對某種藥物過敏的可能。一般刺激指數≥2為陽性，<1.9為陰性。

疾病治療

1、停用引起腎損害的藥物一旦疑診藥物性腎損害，應立即減量甚至停藥，患兒腎功能常可迅速恢復尿改變逐漸消失。2、飲水利尿磺胺抗腫瘤藥物形成結晶損害腎臟時可以採用大量飲水、呋塞米（速尿每次2mg/kg）來清除阻塞腎小管的結晶。但表現為腎功能衰竭的患兒則不宜大量飲水，以免增加容量負荷。

3、腎上腺皮質激素對於青黴素類抗生素、抗癌藥和NSAID引起的急性過敏性間質腎炎可以使用糖皮質激素，如潑尼松1～2mg/(kg·d）療程1～2周，可明顯改善腎功能。對於表現為腎病綜合徵或腎炎綜合徵的藥物性腎損害也可酌情使用腎上腺皮質激素。

4、免疫抑制劑用於由NSAID所引起的間質性腎炎，且腎上腺皮質激素治療效果不滿意時使用。

5、腎小管上皮細胞保護及促進細胞再生藥物可有蟲草製劑，大劑量維生素E100～200mg/次3次/d，促肝細胞生長因子及表皮生長因子等。還有人報告鈣離子拮抗藥如尼莫地平、維拉帕米（異搏定）等對藥物（氨基糖苷類）引起的腎小管上皮細胞壞死有預防和治療作用。

6、透析療法急性腎功能衰竭時採用血液淨化或腹膜透析治療，透析還有助於藥物的清除。

疾病預防

藥物性腎損害預後良好。如能及時診斷及正確治療多數藥物性腎損害患者腎功可恢復正常。病人可完全康復但個別重症腎功能衰竭、病情複雜或原有腎功能不全及老年患者腎功能常難以恢復。表現進行性腎功能不全最終發展為終末期腎功衰竭。此外，本病的預後與導致本病的藥物有關，有報導，卡莫司汀、司莫司汀等抗癌藥及某些多肽類抗生素可產生不可逆或進行性腎損害。

1、提高對本病的警覺：重視藥物性腎損害做到早期診斷提高對本病的警覺。由於臨床醫生對藥物所致的腎損害認識不足，又由於某些藥所致的腎病變常缺乏特徵性的臨床表現，以及腎臟有巨大的儲備代償能力，致使藥物性腎病不易早發現，常將藥物的中毒症狀誤認為腎功能不全尿毒症的症狀，造成延誤診治，甚至發展為不可逆轉的終末期腎功能衰竭。值得注意的是，一些治療腎臟病的藥物本身就有腎毒性，因此應提高對本病的認識，在治療過程中，仔細觀察提高警覺，早發現早停藥，早治療。

2、了解所用藥物特點：了解藥物特點，合理用藥。臨床醫生應熟悉大劑量造影劑時為了避免或減輕腎損傷的藥理特性及藥代動力學特點，充分認識藥物的腎毒性及其他不良反應以減少藥物性腎功能損害的發生。特別是現在新藥品種繁多，臨床醫生對所用藥物的成分體內過程，藥代動力學特點與其他藥物合用情況往往缺乏了解，導致用藥不當一些基層醫院的醫生對抗生素，尤其是一些有腎毒作用的抗生素使用較隨意，且常聯合用兩種以上對腎臟有毒性的藥物增加了腎損害發生的幾率。臨床醫生應注意加強預防本病的意識掌握藥物的相關知識，合理用藥。

3、個性化的疾病治療：不少臨床醫生在用藥時，機械刻板，未能根據病人的具體情況進行個性化治療，如對高齡有血容量不足或腎臟存在慢性損害等危險因素的病人，未能減少藥物劑量或延長用藥間隔今後應強調個性化治療，減少藥物性腎損害的發生。

4、處理措施：藥物性腎損傷的治療時機及處理措施對預後有重要影響，一般來講如能及時及正確治療，多數藥物性腎損害患者可以轉危為安，至腎功能可望完全恢復正常。但一些醫療單位在發生了藥物性腎損害後處理不十分積極，僅將藥物停用而沒有抓住時機給予必要的促進排泄和保腎藥物，無條件或未予進行及時的血液淨化治療也影響了對藥物性腎損害的治療效果，因此應重視及時處理積極治療。