基本介紹
臨床表現,多發群體,疾病症狀,診斷鑑別,疾病治療,急性期治療,一般治療,藥物治療,伊馬替尼,舒尼替尼,瑞戈非尼,瑞派替尼,手術治療,適應證,手術方法,手術相關併發症,放/化療,前沿治療,疾病預後,
臨床表現
多發群體
胃腸道間質瘤占胃腸道惡性腫瘤的1～3%，估計年發病率約為10－20/100萬，多發於中老年患者，40歲以下患者少見，男女發病率無明顯差異。GIST大部分發生於胃（50～70%）和小腸（20～30%），結直腸約占10～20%，食道占0～6%，腸系膜、網膜及腹腔後罕見。GIST病人20-30%是惡性的，第一次就診時約有11～47%已有轉移，轉移主要在肝和腹腔。
疾病症狀
無特異性臨床表現，病程可短至數天長至20年，惡性GIST病程較短，多在數月以內，良性或早期者無症狀。GIST的主要症狀依賴於腫瘤的大小和位置，通常無特異性。胃腸道出血是最常見症狀。賁門部GIST吞咽不適、吞咽困難症狀也很常見。部分病人因潰瘍穿孔就診，可增加腹腔種植和局部復發的風險。常見症狀有腹痛、包塊及消化道出血及胃腸道梗阻等。腹腔播散可出現腹水，惡性GIST可有體重減輕、發熱等症狀。
診斷鑑別
1.體檢：部分腫瘤較大的患者可觸及腹部活動腫塊、表面光滑、結節或分葉狀。
3. 影像學特點：
3.1 胃鏡及超聲胃鏡檢查:
3.2 CT 檢查：
CT 平掃發現腫瘤多呈圓形或類圓形, 少數呈不規則形。良性腫瘤多小於5cm ,密度均勻,邊緣銳利，極少侵犯鄰近器官,可以有鈣化表現。惡性腫瘤多大於6cm,邊界不清,與鄰近器官粘連,可呈分葉狀,密度不均勻,中央極易出現壞死、囊變和出血, 腫瘤可出現高、低密度混雜, 鈣化很少見。增強CT 可見均勻等密度者多呈均勻中度或明顯強化,螺旋CT 尤以靜脈期顯示明顯。這種強化方式多見於低度惡性胃腸道間質腫瘤，壞死、囊變者常表現腫瘤周邊強化明顯。CT消化道三維重建對於腫瘤可協助診斷，協診GIST位置、大小、局部浸潤狀況、轉移等。
3.3 18FDG-PET和18FDG-PET/CT：
3.4 其他輔助檢查：
4. 病理學特點：
在大體標本中，胃腸道間質腫瘤直徑從1-2cm到大於20cm不等，呈局限性生長，大多數腫瘤沒有完整的包膜，偶爾可以看到假包膜，體積大的腫瘤可以伴隨囊性變，壞死和局灶性出血，穿刺後腫瘤破裂，也可以穿透黏膜形成潰瘍。腫瘤多位於胃腸黏膜下層（60%），漿膜下層（30%）和肌壁層（10%）。境界清楚，向腔內生長者多呈息肉樣腫塊常伴發潰瘍形成，向漿膜外生長形成漿膜下腫塊。臨床上消化道出血與觸及腫塊是常見病徵。位於腹腔內的間質瘤，腫塊體積常較大。腫瘤大體形態呈結節狀或分葉狀，切面呈灰白色、紅色，均勻一致，質地硬韌，黏膜面潰瘍形成，可見出血、壞死、粘液變及囊性變。
顯微鏡下特點，70%的胃腸道間質腫瘤呈現梭形細胞，20%為上皮樣細胞，包括梭形/上皮樣細胞混合型和類癌瘤/副神經節型，目前學術界公認非梭形/上皮樣細胞的細胞學形態可基本排除胃腸道間質腫瘤的診斷[2]。 胃腸道間質腫瘤的免疫組織化學的診斷特徵是細胞表面抗原CD117（KIT蛋白）陽性，CD117在胃腸道間質腫瘤的細胞表面和細胞漿內廣泛表達，而在所有非胃腸道間質腫瘤的腫瘤細胞內均不表達，CD117的高靈敏性和特異性使得它一直是胃腸道間質腫瘤的確診指標[3]。CD 34是一種跨膜糖蛋白,存在於內皮細胞和骨髓造血幹細胞上,它在間葉性腫瘤的表達有一定意義，CD 34在60%～70%的胃腸道間質腫瘤中陽性，但由於它可在多種腫瘤中表達,僅對胃腸道間質腫瘤有輕度的特異性，平滑肌肌動蛋白( SMA) 、結蛋白(典型肌肉的中間絲蛋白)及S - 100 (神經標誌物)一般陽性率分別是30% ～40%、1%～2% (僅見於局部細胞)及5% ,均沒有診斷的特異性。
5. 基因突變診斷：
5－7%的胃腸道間質腫瘤中CD117表達是陰性的，此時胃腸道間質腫瘤的診斷要依靠基因突變類型檢測，80%以上的胃腸道間質腫瘤的基因突變類型是KIT或者PDGFRA的突變，這些突變在腫瘤形成的早期就能檢測到，已經發現的KIT的突變類型有4種，外顯子9（10.3%），外顯子11（87.2%），外顯子13（2.1%），外顯子17（0.4%），PDGFR的突變發生在沒有KIT突變的腫瘤中，有三種突變類型外顯子12（3%），外顯子14（<1%），外顯子18（97%）[4]，基因突變的檢測可以進一步的明確診斷CD117陰性的患者，診斷家族性胃腸道間質腫瘤，評價小兒胃腸道間質腫瘤，指導化療，預測化療的效果，基因突變的監測在的胃腸道間質腫瘤的診治過程中都是勢在必行。
GIST 病理診斷流程如下圖所示：
疾病治療
手術治療是胃腸道間質瘤目前最重要的治療手段，其他主要治療手段還包括介入藥物治療。
急性期治療
一般治療
主要為常規對症治療，如腫瘤引起的疼痛，可在醫生的指導下進行止痛治療。
藥物治療
伊馬替尼
適應證
1.術前治療
醫生在手術前使用的伊馬替尼替代療法，使本來不能手術的患者獲得手術機會，降低手術風險，增加根治腫瘤的機會，保護重要器官的結構和功能。
對於以下患者，醫生可能進行伊馬替尼術前治療：
- 術前評估難以徹底切除的腫瘤；
- 腫塊巨大的（直徑> 10cm）；
- 某些特殊部位的腫瘤（如十二指腸等）；
- 本來不能手術，但預計可通過通過治療獲得手術機會的患者；
- 需要進行聯合臟器切除手術的患者。
2.輔助治療
手術後進行的抗腫瘤治療，醫生會推薦中高危復發風險的患者使用。
c-KIT基因外顯子9突變胃腸道間質瘤（GIST），野生型胃腸道間質瘤（GIST）是否行伊馬替尼輔助治療存在爭議。
對於非胃源（即主要為小腸，結直腸來源）的中危胃腸道間質瘤（GIST），高度復發風險的胃腸道間質瘤（GIST），需要輔助治療。
- 高危GIST，非胃源中危GIST，推薦伊馬替尼輔助治療3年；
- 胃源中危GIST，伊馬替尼輔助治療1年；
- 對於腫瘤破裂的患者，需要延長輔助治療時間；
- 最終當前，最終的伊馬替尼最佳輔助治療時間尚無最終定論。
3.系統治療
伊馬替尼是目前一線標準治療藥物。
- 建議持續服藥至腫瘤進展或不良反應無法耐受；
- 不同基因突變類型對伊馬替尼收益存在的差異：Kit基因外顯子11突變最佳； Kit基因外顯子9突變次之；野生型GIST效果不佳； PDGFRA D842V突變則原發缺陷，即在治療的最初6個月內腫瘤會發生進展。
對本藥物過敏者水分。注意事項
- 初始治療患者建議每周查一次血液常規，每月至少查一次肝腎功能；如長期監測未見明顯血液學毒性和肝腎功能損害的患者，可適當延長檢查間隔。
- 對於既往有心臟病史的老年患者，需要定期複查心臟功能，如有異常，及時就醫。
- 皮疹嚴重患者，需要暫停伊馬替尼，並及時就診。
- 對於進行伊馬替尼術前治療或伊馬替尼系統治療的患者，需要遵醫囑定期返院複查，及時評估腫瘤對治療的反應性，即治療效果如何，以免耽誤手術治療的最佳時間。
舒尼替尼
適應證
- 舒尼替尼所致的疲乏，噁心，嘔吐等可通過暫時的停藥後好轉。
- 套用舒尼替尼可出現手足皮膚反應，可常規使用潤膚霜預防，如症狀明顯，可停藥或藥物減量。
- 套用舒尼替尼有出現高血壓的報導，需遵醫囑酌情處理。
用藥禁忌
對本藥物過敏者水分。注意事項
瑞戈非尼
適應證
肝功能異常，乏力，食慾下降，手足綜合徵，腹瀉，口腔黏膜炎，體重減輕，高血壓等。用藥禁忌
瑞派替尼
適應證
繼2021年被納入二線治療推薦用藥(III級推薦)後，2022年更新版的CSCO《胃腸間質瘤診療指南》將瑞派替尼的推薦等級提升至II級(1A類證據)。對於伊馬替尼一線治療進展後的晚期胃腸間質瘤患者，患者增加了一個新的選擇。
2023年，瑞派替尼被納入國家醫保藥品目錄。
手術治療
適應證
手術是病灶較高局限和有補充可能的移植道間質瘤（GIST）的最佳治療方法。
- 局限性GIST不需要術前植入治療，可以直接進行手術切除。
- 對於不能切除，或有可切除的可能性，但因手術風險過大等原因，評估暫時不能進行手術的患者，醫生會先行術前分子植入藥物治療，待腫瘤縮小後再評估是否進行手術。
- 不可切除的GIST經術前伊馬替尼治療後，病灶明顯康復，達到可切除標準時，應儘快予以彌補。
需要注意的是，關於復發或轉移性GIST，手術的時機與適應證仍存在矛盾，必要時需經多學科會診綜合評估手術介入的時機：
- 對於在某些藥物治療過程中有效，同時評估手術可達到腫瘤完全糾正的情況下，可考慮施行手術；
- 對局灶性進展的GIST，手術切除局灶性進展病灶，可能有利於進一步延長擴展藥物的治療延長時間；
- 對於廣泛的進展的GIST，原則上不推薦手術，如合併梗阻，出血等嚴重併發症，姑息手術可能有助於改善患者生活質量。
手術方法
開放手術
小間質瘤的切除手術可通過腹腔鏡進行，其優點是創傷小，恢復快，且基本可以達到與開放手術同樣的根治效果。
醫生會根據手術中腫瘤的位置，大小及其生長方式來決定具體的術式。
另外，醫生可以通過內鏡幫助定位腫瘤位置，通過內鏡，腹腔鏡聯合，以提高手術療效，減少出血等併發症的發生。胃腸內鏡下切除術
該方法方式小的GIST的患者。該手術方式能夠維持胰島素道正常的解剖位置和結構，最大程度的減少病灶周圍組織的損傷，但因極易導致灌注道穿孔，而細長的腫瘤播散，所以醫生一般並不推薦內鏡治療做為常規切除間質瘤的方式。
對於特殊部位的小GIST，如其他手術方式可能造成重要的臟器功能損害，醫生會經多學科討論後評估內鏡替換的可行性。
手術相關併發症
腫瘤破裂
手術過程中的腫瘤破裂可造成出血，如出現胃腸道外破裂則逐漸出現腹腔內種植轉移。出血
可因手術止血不預防或手術縫線移位引起，手術應注意觀察患者是否有心率，血壓改變情況，如發現異常及時報告醫生並處理。吻合口口袋
放/化療
前沿治療
目前總體臨床試驗的Avapritinib與Ripretinib有望成為新的胃腸間質瘤治療藥物。
疾病預後
不同胃腸道間質腫瘤侵襲性確實不同，腫瘤部位、大小、核分裂像、腫瘤術中是否完整切除、組織學類型、免疫組織化學類型、增生抗原表達、增生倍數、性別年齡、突變類型與腫瘤的預後相關，但目前無統一的預後標準。 形態學與預後關係密切的是腫瘤的生物學行為和腫瘤的最大直徑和有絲分裂比率，評估預後時應該綜合以上因素，結合腫瘤發生部位的新分級標準逐漸被臨床醫師採納，腫瘤發生部位成為預測預後的獨立因素，發生於胃的間質瘤比其他部位的間質瘤預後均好，另外基因突變位點的不同與腫瘤的惡性程度相關，雖然不是獨立的預後因素，但KIT外顯子9和外顯子11突變的胃腸道間質腫瘤術後復發率較高，類似的研究也表明瘤細胞核分裂計數和外顯子11的突變均提示高危胃腸道間質腫瘤，預後不良。Miettinen et al發現在胃的間質腫瘤病人中KIT外顯子11的點突變比缺失預後好，KIT外顯子11遠端複製預後好，KIT外顯子9的突變往往預後較差，近些年來基因突變和腫瘤發生部位也越來越被人們重視，已經成為除核分裂計數以外評估預後的重要因素。
