KIT相關microRNA影響胃腸道間質瘤進展及預後的機制研究

《KIT相關microRNA影響胃腸道間質瘤進展及預後的機制研究》是依託上海交通大學，由曹暉擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：KIT相關microRNA影響胃腸道間質瘤進展及預後的機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：曹暉
• 依託單位：上海交通大學

項目摘要

胃腸道間質瘤（GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，並已成為僅次於胃癌、腸癌的消化道腫瘤。目前尚無能準確評估GIST預後的可靠指標，且曾很有效的經典藥物伊馬替尼的耐藥已成為目前GIST治療的棘手問題，作為GIST腫瘤進展及靶向治療的重要位點，KIT受體是研究的焦點。近年，miRNA在腫瘤進展及耐藥方面的作用日益受到關注，但迄今尚無關於KIT相關miRNA在GIST病程中作用的系統報導。我們採用生物信息學及分子生物學技術篩選出3個以KIT為靶基因，並隨腫瘤復發危險度呈差異表達的miRNA，在前期工作基礎上，以KIT表達陽性GIST為研究對象，深入探討上述miRNA的功能及其作用機制；研究候選miRNA對GIST預後的臨床評估價值；並鑑定以上miRNA對靶基因KIT表達的影響；同時探討候選miRNA模擬物對GIST的潛在治療作用，為發現GIST治療的新靶點和干預方法提供實驗和理論依據

結題摘要

胃腸道間質瘤（GIST）是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，目前尚無能準確評估GIST預後的可靠指標，且經典藥物伊馬替尼（IM）的耐藥已經成為目前GIST治療的棘手問題，作為GIST腫瘤進展及靶向治療的重要位點，KIT受體是研究的焦點。本研究圍繞GIST的表觀遺傳學調控開展了系列研究，驗證了部分miRNA與GIST病程進展的相關性及腫瘤生物學行為預測價值，通過體外實驗驗證候選miRNA對GIST細胞功能的影響；探索了miRNA結合納米材料對GIST的影響；並開展了lncRNA H19/KIT/miR-193a-3p ceRNA網路調控在GIST中的研究。結果發現miR-193a-3p和miR-218在GIST中的下調與患者的預後存在顯著關聯，miR-193a-3p的表達下調與IM治療療效存在顯著相關；miR-193a-3p miR-222和miR-218顯著抑制GIST-T1細胞的增殖、遷移與侵襲能力，並顯著促進GIST細胞凋亡及對IM敏感性；miR-218結合了納米載體對腫瘤細胞具有更好的親和力，可以用於腫瘤治療，miR-218對KIT的結合與抑制作用可以通過螢光素酶載體證實；發現了lncRNA H19的表達與GIST進展有著緊密的聯繫且與部分KIT相互作用的miRNA存在網路調控，IM與miRNA及lncRNA H19干擾的聯合套用，對於GIST有著更好的抑制作用，更進一步為臨床IM耐藥的棘手問題提供了可能的解決思路。本研究從非編碼RNA及其網路調控的層面揭示了GIST生成進展的調控機制。為找到抑制GIST腫瘤進展及解決IM耐藥提供了嶄新的實驗數據與理論基礎。