《酪氨酸代謝調控胃腸間質瘤伊馬替尼耐藥的機制研究》是依託復旦大學，由高曉東擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：酪氨酸代謝調控胃腸間質瘤伊馬替尼耐藥的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：高曉東
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
伊馬替尼是晚期胃腸間質瘤（gastrointestinal stromal tumors，GIST）治療的首選，然而繼發性耐藥成為臨床治療的一大難點。我們的前期研究證實伊馬替尼繼發耐藥的GIST細胞發生了代謝重編程，即特異性的開啟了酪氨酸代謝途徑；酪氨酸代謝產生的乙醯輔酶A能乙醯化修飾RACK1，從而召集並磷酸化NRF2，促其入核上調YAP1的基因表達。重要的是，YAP1基因的上調能導致c-kit下游通路的再激活。據此，我們提出伊馬替尼耐藥的新機制：酪氨酸代謝通過調控RACK1-Nrf2-YAP1通路介導GIST伊馬替尼繼發耐藥。為驗證該機制，本項目擬利用伊馬替尼耐藥GIST體內外模型以及臨床標本等，採用啟動子報告基因、RNAi干擾、染色質免疫共沉澱等方法，從體內外兩方面證實酪氨酸代謝途徑參與了GIST獲得伊馬替尼耐藥的過程，為有效改善伊馬替尼耐藥GIST的臨床預後提供新策略和新方法。
結題摘要
SDH缺失突變與原發耐藥的野生型胃腸間質瘤的發生密切相關，但確切的機制仍不清楚。我們發現在GIST細胞系中SDHB的缺失能增加ZNF148的表達並導致琥珀酸的聚集。同時，ZNF148的Ser306位點能被ERK磷酸化並導致ZNF148與FOXM1的結合。通過這個促進子複合物的形成，ZNF148通過組蛋白H3乙醯化和FOXM1介導的Snail轉錄，最終促進細胞的侵襲和腫瘤的生長。臨床分析顯示SDHB的缺失與ZNF148表達水平的提升密切相關，ZNF148-S306磷酸化水平與GIST患者預後差密切相關。這些發現揭示了SDH缺失突變GIST患者侵襲性增加的原因可能通過FOXM1調節相關基因的轉錄。
