《胃腸間質瘤惡性演進的遺傳學模型的建立與驗證》是依託天津醫科大學，由楊吉龍擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：胃腸間質瘤惡性演進的遺傳學模型的建立與驗證
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：楊吉龍
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
胃腸間質瘤（GIST）多存在KIT或PDGFRA突變，但發病機制不明確。我們對42例GIST的分析中發現隨著1p，14q，22q等染色體片段缺失的累加，腫瘤惡性度遞增，預後漸差。因此擬在前期工作基礎上擴大樣本量，開展以下工作：(1) aCGH方法分析GIST中1p，14q，15q，22q等染色體片段改變的累加趨勢，並與惡性分級、預後結合，建立基於基因組異常的惡性演進的遺傳學模型；(2)FISH方法分析位於異常染色體區域的基因改變如PTEN 、CDK6、CyclinD1、 KRAS 、C-MYC、MDM2等，明確具體參與基因並驗證模型。(3)功能分類晶片技術分析與上述基因相關的細胞周期調控、增殖凋亡、RAS及AKT信號通路的改變，探討GIST發病機制。.該模型的建立及驗證有助於明確GIST發病及惡性演進機制，明確參與的關鍵基因及相關通路改變，為GIST的預後判斷、靶向及基因治療奠定基礎。
結題摘要
胃腸道間質瘤(Gastrointestinal Stromal Tumor，GIST)是一組獨立起源於胃腸道間質幹細胞的腫瘤，由未分化或多能梭形或上皮樣細胞組成，免疫表型表達C-KIT蛋白，遺傳學上有C-KIT基因突變。 在前期工作基礎上，運用aCGH分析、基因表達譜晶片分析、分子生物學等方法，分析GIST中染色體片段改變的累加趨勢，並與惡性分級、預後結合，建立基於基因組異常的惡性演進的遺傳學模型。作為非常好的對照，平滑肌肉瘤（Leiomyosarcoma, LMS）的基因組學異常及轉錄組改變也進行了分析，在後期的研究中針對LMS的間葉-上皮樣表型轉化（Mesenchymal to Epithelial Transition, MET）進行研究。 研究發現：（1）GIST與LMS之間的基因組異常有不同的模式。（2）1p, 14q, 15q, 及22q這 4個染色體區域的基因拷貝數改變及mRNA表達在GIST及LMS中顯著不同，多維尺度分析（MDS）顯示這4個區域的基因表達特點可以準確區分GIST及LMS。 (3)根據基因異常、mRNA表達及預後，我們提出並建立遺傳組學異常分期系統（Genomic Staging System, GIS），將GIST分成GIS1-4四組,四組之間有不同的遺傳學異常累積並且有不同的預後。(4)從信號通路的角度分析，GIS1-4組病變有不同的信號通路異常。如GIS1期的病變以細胞凋亡通路、DNA損失修復通路、染色體重組等通路的遺傳學異常為主，而GIS4期則以細胞間粘附通路、細胞生長通路的遺傳學異常為主。（5）在部分LMS中，與臨床預後緊密相關的間葉-上皮樣表型轉化（Mesenchymal to epithelial transition, MET）現象是通過Slug調節的。 我們的研究結果：（1）在國際上首次構建基於逐漸累加的染色體異常與腫瘤的惡性演進的GIS分期系統，藉以探討GIST的發病機制及其惡性演進。（2）aCGH及基因表達數據的整合分析不僅揭示基因拷貝數改變如何影響基因表達模式，而且提供了一個篩選生物標記的有效方法。（3）LMS中存在間葉-上皮轉化（MET），這種與臨床預後緊密相關的現象是通過Slug調節的。 研究結果共發表文章4篇，其中SCI論文3篇，影響因子分別為7.3，4.7及1.6，另外1篇發表在《中華腫瘤雜誌》。
