《精神分裂症工作記憶障礙相關易感基因的功能研究》是依託北京大學，由張岱擔任負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：精神分裂症工作記憶障礙相關易感基因的功能研究
- 項目負責人：張岱
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：重大研究計畫
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
工作記憶損害是精神分裂症(分裂症)的核心臨床特徵。研究提示分裂症工作記憶損害與神經發育異常有關且具高度遺傳易感性，本項目組前期分裂症全基因組關聯研究(GWAS)也發現多個神經發育相關易感基因。本研究擬採用Sequenom方法，在獨立大樣本(3000對分裂症患者和對照者)中對前期GWAS結果進行驗證；進而對另外100對分裂症患者和對照者進行認知功能評估、腦影像檢測和易感基因外顯子測序，綜合分析工作記憶損害、遺傳變異和腦影像特徵，確定可能與分裂症工作記憶損害關聯的神經發育易感基因。在此基礎上構建基因修飾動物模型，利用小動物腦成像、光遺傳、電生理等技術了解工作記憶損害的腦網路特徵及相關神經環路改變與行為異常的關係；繼而採用多種基因功能研究方法，探討易感基因的亞細胞定位、時空表達、基因轉錄調控、蛋白質相互作用和細胞信號轉導通路等。本研究預期結果將有助於闡釋分裂症工作記憶損害相關神經環路的分子機制。
結題摘要
本研究針對精神分裂症的工作記憶損害特徵開展了一系列影像遺傳學及分子機制探索。影像研究發現，精神分裂症患者旁邊緣區域灰質體積顯著下降，並和認知功能、臨床症狀相關；患者及其未患病父母背外側前額葉皮層的激活增加，可能是該腦區功能受損效率下降的表現，可作為精神分裂症工作記憶損害的特徵性生物學標記。基於大樣本全基因組關聯研究發現4個漢族人群精神分裂症新易感基因VRK2、GABBR1、AS3MT和ARL3，並在國際精神疾病遺傳研究聯盟(PGC)大樣本數據中進行驗證。發現參與血糖代謝調節的兩個易感基因的多態性與抗精神病藥所致體重增加在全基因組水平顯著關聯(PTPRD, GFPT2)，並在獨立樣本中得以重複驗證。發現ALDH2基因Glu504Lys多態性與精神分裂症顯著關聯，並主要通過影響海馬-前額葉這一典型異常功能連線來影響患病風險。發現PREX1基因與神經發育障礙關聯，揭示了海馬CA1區興奮性神經元突觸後P-Rex1信號通路在調控長時程抑制和神經發育障礙相關社交行為中的作用。並對OPCML、EZH2、STON2等新型易感基因參與精神分裂症工作記憶調節的分子機制進行了深入探索，後續研究將提供更為重要理論依據。
