《基於腦網路組圖譜的精神分裂症工作記憶障礙研究》是依託北京大學，由張岱擔任負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：基於腦網路組圖譜的精神分裂症工作記憶障礙研究
- 項目負責人：張岱
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：重大研究計畫
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
精神分裂症(分裂症)患者工作記憶損害腦影像異常特徵尚不清楚，其神經環路受損的遺傳及分子機理也不明確。本項目擬在前期重大研究計畫重點支持項目的基礎上，採用精神病理、分子遺傳、腦影像、動物建模、行為評定、光學成像、環路示蹤、光遺傳調控、電生理、細胞與分子生物等多學科技術方法，圍繞“分裂症患者工作記憶障礙的神經環路機制”這一科學問題展開綜合性研究，探討基於“新一代腦網路組圖譜”的分裂症工作記憶障礙相關腦網路的影像學異常表征以及非藥物治療(rTMS)對記憶網路的調控、進一步確定與該病工作記憶障礙關聯的易感基因/變異、對動物模型記憶神經環路功能異常進行定量定性描述、探討易感基因/變異所致記憶神經環路異常改變的分子機制。本項目預期結果將建立分裂症工作記憶障礙腦區以及神經環路異常的腦網路模型，初步明確分裂症記憶環路受損的分子機制，並為發展可用於臨床診斷和療效預測的影像遺傳生物標誌提供重要的實驗依據。
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結題摘要
工作記憶障礙是精神分裂症的核心認知損害之一，然而其腦影像異常特徵尚不清楚，相關神經環路受損的遺傳及分子機理也不明確。本項目在前期重大研究計畫重點支持項目的基礎上，採用精神病理、分子遺傳、腦影像、動物建模、行為評定、光學成像、環路示蹤、光遺傳調控、電生理、細胞與分子生物等多學科技術方法，圍繞“分裂症患者工作記憶障礙的神經環路機制”這一科學問題展開綜合性研究。超額完成精神分裂症患者及正常對照者的樣本收集工作，並完成工作記憶的評定和多模態MRI數據採集，在此基礎上，探討精神分裂症工作記憶障礙相關腦網路的影像學異常表征，發現背外側前額葉的效率下降和腹外側前額葉的彌補機制可能是精神分裂症工作記憶損害的特徵性腦功能異常模式，額葉功能和白質結構網路效率受損可能是疾病的生物學中間表型。進一步確定ALDH2、ZNF804A參與工作記憶相關海馬-前額葉靜息態功能網路的分子遺傳機制。基於前期工作基礎，進一步開展疾病全基因組數據的Meta分析，確定疾病易感基因/變異，建立完成OPCML, NKAPL和TSPAN18條件性敲除小鼠模型，嘗試從行為、形態、分子信號通路等多個層次水平觀察精神分裂症易感基因修飾小鼠的表型，利用光遺傳學等手段對環路缺陷進行探索，利用干擾RNA/ CRISPR/Cas9等病毒腦內立體定位注射的方法，觀察在非人靈長類動物模型中敲低OPCML是否導致與嚙齒類動物中相似的發育及行為學表型。完成STON2 307P-851A和307S-851S基因敲入小鼠行為學評定、小鼠腦片的電生理學特徵和神經元突觸前遞質釋放和回收等分子機理研究。同時開展了探索性研究，發現社會應激環境因素及疾病遺傳風險因素對工作記憶神經環路的影響存在遺傳-環境互動效應。本項目初步明確精神分裂症記憶環路受損的分子機制，為發展可用於臨床診療的影像遺傳生物標誌提供重要的實驗依據。
