DGKH基因在雙相情感障礙發病中的分子機制研究

《DGKH基因在雙相情感障礙發病中的分子機制研究》是依託中山大學，由刁飛慈擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：DGKH基因在雙相情感障礙發病中的分子機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：刁飛慈
• 依託單位：中山大學

中文摘要

二醯基甘油激酶DGKH為雙相情感障礙的易感基因已得到初步證實。其在細胞內可磷酸化蛋白激酶C（PKC）的激活物二醯基甘油，進而調控PKC介導的信號轉導通路。此外，DGKH尚可通過與信號通路蛋白直接作用來調控信號轉導。我們通過半定量RT-PCR初步證實心境穩定劑鋰鹽和丙戊酸鹽可誘導DGKH的表達。然而，DGKH在神經系統內，特別是與精神疾病發病機制密切相關腦區內的表達分布，在神經細胞內的功能及與心境穩定劑之間的關係仍有待進一步研究。本項目擬通過分析DGKH在大鼠前額葉內與PKC亞型的共定位狀況及酵母雙雜交篩選DGKH相互作用蛋白來探討其可能的致病機制。

結題摘要

雙相情感障礙與精神分裂症是精神疾病中最常見的病種。遺傳因素在這兩種疾病的發病機制中扮演著重要角色。自全基因組關聯分析套用於篩查精神疾病易感基因以來，多個易感基因已經被報導。雙相情感障礙和精神分裂症常具有類似的精神症狀，目前篩選出的數個易感基因中，不少同時為雙相情感障礙和精神分裂症易感基因，這也進一步證實雙相情感障礙和精神分裂症存在類似的發病機制。雖然新一代的測序技術極大擴展了精神分裂症和雙相情感障礙易感基因的隊伍，人們對絕大多數新易感基因的生物學功能，特別是在神經系統中的生物學功能仍知之甚少。本項目利用本院豐富的臨床資源和完善的實驗室設備，集中探討了3個易感基因ZNF804A，DGKH 和 DISC1在精神疾病致病機制以及疾病的發展和治療中的作用。ZNF804A為首個由全基因組關聯分析得到的易感基因，除了其具有轉錄因子的特性外，其他相關生物學功能只在最近兩年內有陸續報導。我們收集了250個精神分裂症患者，90個雙相情感障礙患者和200個健康對照，利用這一病例對照組，首先進一步證明ZNF804A的多態位點rs1344706中的核苷酸G為易感基因座，緊接著探討這一多態位點對非典型抗精神病藥療效的影響，我們的結果表明，非典型抗精神病藥對G位點攜帶者或純合子有更好的療效，提示ZNF804A可能為非典型抗精神病藥的靶點之一。最後，我們利用腦神經影像技術，探討了ZNF804A在維持神經纖維完整性中的作用，同時以早已被證實與神經纖維發育和突觸重塑相關的DISC1作為對照。我們的結果表明，ZNF804A對神經纖維的完整性並無任何影響，而DISC1的致病位點攜帶者的左海馬旁回以及右眶下回皮層白質密度增高，提示可能存在膠質細胞增生。以上結果均已發表，其中，三篇文章分別被SCI期刊錄用：Comprehensive Psychiatry（IF 2.256）和neuroscience letters（IF 2.055），自2012年發表以來，已分別被國際同行引用9，8 以及5次。與ZNF804A不同，DGKH為部分功能已知的胞漿蛋白，其參與調控的PKC信號通路為心境穩定劑鋰鹽和丙戊酸鈉的治療靶點。PKC具有多個亞型且在神經系統中功能分布多樣化。本項目擬通過化學免疫雙標法進一步確定DGKH參與調控的PKC途徑。本項目利用不同DGKH肽段作為抗原，現初步得到可用於western blot的一抗。