過表達神經調節素1導致腦功能障礙的機制研究

《過表達神經調節素1導致腦功能障礙的機制研究》是依託華東師範大學，由殷東敏擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：過表達神經調節素1導致腦功能障礙的機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：殷東敏
• 依託單位：華東師範大學

項目摘要

精神分裂症是一種常見的精神性疾病，其發病率為全球總人口的1%。認知功能障礙是其核心症狀之一，但其發病機制尚不清楚。神經調節素1（神調素1）是一類屬於營養因子的大家族，在調節神經發育和突觸傳遞及可塑性中發揮重要作用。 神調素1及其受體ErbB4是精神分裂症的易感基因。 神調素1的表達水平或下游信號通路在精神分裂症病人的前額葉皮層和海馬是升高的。這提示神調素1的高表達可能在精神分裂症的發病中起一定作用。為研究過表達神調素1的病理生理機制，我們製作了時空特異性的神調素1轉基因小鼠，ctoNrg1小鼠。初步研究結果顯示ctoNrg1小鼠表現出若干精神分裂症相關的認知功能障礙和谷氨酸釋放的減弱。本標書在前期研究結果的基礎上，將從分子，細胞和神經網路水平上深入研究過表達神調素1引起認知功能障礙的病理生理機制。研究結果可能為精神分裂症的治療帶來新的思路和靶點。

結題摘要

本項目研究過表達神經調節素1(Nrg1)導致腦功能障礙的機制。我們首先製備了時空特異性Nrg1轉基因小鼠-GtoNrg1小鼠：特異性在抑制性中間神經元內過表達Nrg1, 而且這種過表達能夠被四環素(Dox)抑制。接下來我們對GtoNrg1小鼠進行了細緻的生化、電生理和行為學分析，從分子、細胞和環路水平揭示了在抑制性中間神經元內高表達Nrg1導致社交障礙的神經機制。主要發現如下：NRG1特異性地在抑制性中間神經內高表達可以引起fast-spiking抑制性中間神經元的閾電位升高，興奮性降低，從而導致錐體神經元的興奮性增高和theta震盪的抑制。在成年期給予四環素關閉Nrg1的高表達，可以使GtoNrg1小鼠的神經網路和社交行為恢復正常。項目的研究結果對闡明精神分裂症的發病機制具有重要意義。