基本介紹
- 中文名：碳青黴烯類抗生素
- 類型：抗生素
- 作用機制：抑制胞壁粘肽合成酶
- 常用藥物：亞胺培南、美羅培南、厄他培南等
- 特點：耐β內醯胺酶，廣譜，抗菌活性強
主要品種,作用特點,抗菌活性,穩定性,結合蛋白,與內毒素的關係,作用機制,藥理性能,耐藥性及產生機制,臨床套用,適應症,藥物相互作用,代謝和排泄,不良反應,禁忌,注意事項,老年人用藥,最新研究成果,市場占有率,未來發展,
主要品種
[開發上市時間及開發公司]
1亞胺培南西司他丁鈉（商品名：泰能）是美國默沙東公司在1979年研製成功。
2帕尼培南倍他米隆（克倍寧）是日本三共株式會社研製的品種，1994年3月上市。2002年在中國上市。
3 美羅培南是由日本住友製藥公司與英國I-CI 製藥公司開發，1994年在義大利上市。1999年進入我國市場，是國家醫保乙類用藥。
4 厄他培南是美國默沙東公司開發的新型長效注射用培南類，商品名：怡萬之。2005年進入我國市場。
5 比阿培南 是由Wyeth-lederle實驗室研發的新型碳青黴烯類抗生素，於2002年11月在日本上市。2008年先聲藥業在中國首家上市，商品名：安信，是國家醫保乙類用藥。
作用特點
抗菌活性
亞胺培南、美羅培南、帕尼培南對大多數革蘭陽性、陰性需氧菌、厭氧菌及多重耐藥菌均有較強的抗菌活性，但耐甲氧西林葡萄球菌、屎腸球菌、嗜麥芽寡養單胞菌等對本品耐藥。亞胺培南在濃度8mg?L-1時,可抑制90%以上的主要致病菌。美羅培南對葡萄球菌和腸球菌的作用較亞胺培南弱2-4倍，對耐甲氧西林葡萄球菌、屎腸球菌同樣耐藥；但對腸桿菌科細菌的抗菌活性是亞胺培南的2-16倍，對銅綠假單胞菌的抗菌活性是亞胺培南的2-4倍。帕尼培南對G+菌的抗菌活性與亞胺培南相仿或略強，對腸桿菌科細菌的抗菌活性與亞胺培南相仿，對銅綠假單胞菌的抗菌活性則遜於亞胺培南。
穩定性
碳青黴烯類對質粒介導的超廣譜β-內醯胺酶（Extended-spectrumβ-lactamases，ESBLs）、染色體及質粒介導的頭孢菌素酶(AmpC酶)均具有高度穩定性。但可被金屬β-內醯胺酶水解滅活，造成碳青酶烯類抗生素耐藥。
結合蛋白
PBP是細菌細胞膜上特殊的蛋白分子，也是β-內醯胺抗生素作用靶位，碳青黴烯類與PBP結合緊密而顯示出很強的殺菌活性。亞胺培南與PBP結合，尤其是PBP2的親和力強，阻礙細胞壁的合成，可使細菌迅速腫脹，溶解，其作用很少受接種菌量、PH值（5.5-8.5）的影響。美羅培南迅速滲透到靶位，主要是與PBP2和PBP3緊密結合。帕尼培南與銅綠假單胞菌的PBP的親和性依次為PBP2，PBP1A，PBP3，PBP1B，PBP4。
與內毒素的關係
作用機制
作用方式 ：碳青黴烯類抗生素作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶，即青黴素結合蛋白（PBPs），從而阻礙細胞壁粘肽合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹致使細菌胞漿滲透壓改變和細胞溶解而殺滅細菌。哺乳動物無細胞壁，不受此類藥物的影響，因而本類藥具有對細菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。近十多年來已證實細菌胞漿膜上特殊蛋白PBPs是此藥的作用靶位，比如亞胺培南與PBP的結合，尤其是PBP2的親和力很強，阻礙細胞壁的合成，可使細菌迅速腫脹、溶解，而且其作用很少受接種菌量（PH5.5～8.5）的影響。美羅培南能迅速滲透入腸桿菌科和銅綠假單孢菌靶位，主要是與PBP2和PBP3緊密結合。帕尼培南對金葡菌的作用靶位PBP1和PBP3，對大腸桿菌、粘質沙黴菌和銅綠假單孢菌作用靶位為PBP2。
藥理性能
抗菌活性 碳青黴烯抗生素為迄今抗菌譜最廣、抗菌活性甚強的一類抗生素，其對多種β?內醯胺酶高度穩定，對頭孢菌素耐藥菌仍可發揮優良抗菌作用。細菌對該類藥物不存在交叉耐藥性，因而對革蘭氏陽性菌、陰性菌及厭氧菌都有強大的抗菌活性。
帕尼培南對革蘭氏陽性菌的抗菌活性與亞胺培南相仿或略強，而美羅培南對革蘭氏陽性菌效力較差；美羅培南抗陰性菌活性最強，其抗陰性菌的活性是亞胺培南的2～16倍；對銅綠假單孢菌活性也以美羅培南為最強，是亞胺培南的4倍。採用瓊脂二倍稀釋法對412株臨床分離的致病菌測定美羅培南等藥物的抗菌活性。結果顯示：美羅培南對多種革蘭氏陰性菌有較強的抗菌活性，強於亞胺培南、頭孢吡肟、頭孢他啶、環丙沙星、奈替沙星；對大腸埃希菌、克雷伯菌屬、產氣腸桿菌、志賀菌屬、沙門菌屬、檸檬算菌屬、變形菌屬、沙雷菌屬的MIC90≤0.08～0.25ug/ml，是亞胺培南MIC90的1/4～1/16；對陰溝腸桿菌、不動桿菌屬的抗菌活性與亞胺培南相當，MIC90為0.25～0.5ug/ml；對嗜血流感菌MIC90為0.125ug/ml，是亞胺培南MIC90的1/16，是頭孢吡肟MIC90的1/4，對革蘭氏陽性菌的作用差於亞胺培南，但優於其他4種抗生素。
耐藥性及產生機制
新的抗菌藥物出現，總是伴隨著細菌耐藥性的產生，雖然剛開始使用時，細菌對碳青黴烯類的耐藥性相當低，對常見病原菌的敏感率相當高，但碳青黴烯類與其他β-內醯胺類一樣，在臨床套用後即出現耐藥菌株。亞胺培南在臨床上已套用多年，對其耐藥的菌株有：黃單孢菌、糞腸球菌和耐甲氧青黴素葡萄球菌。對亞胺培南耐藥的綠膿桿菌對美羅培南仍敏感。
眼下臨床主要致病菌對碳青黴烯類的耐藥很少見，耐藥機制主要有：1.青黴素結合蛋白結合力下降，主要見於耐甲氧西林葡萄球菌及某些腸球菌；2.Ⅰ型β-內醯胺酶水解碳青黴烯類的微弱活性加上細菌對碳青黴烯類通透性下降致耐藥性產生，主要見於一些腸桿菌及綠膿桿菌；3.菌株產生含鋅β-內醯胺酶水解碳青黴烯類，這些菌株大多為臨床非常見的病原菌。
臨床套用
碳青黴烯類抗生素主要使用於以下三類病人：
1． 重症感染包括院內獲得性肺炎、敗血症、腹膜炎以及中性粒細胞減少的發熱病人，在病原體明確前，為了儘量覆蓋可能的病原菌，常作為經驗性治療的首選藥物，病原明確後可繼續使用，也可“降階梯治療”。
2． 多重耐藥菌感染的治療，如產ESBLs菌株、產AmpC酶菌株或同時產ESBLs及AmpC酶菌株的感染。
3． 第三、四代頭孢菌素及複合製劑療效不理想的細菌引起的腹膜炎、肺炎、敗血症等。
亞胺培南（imipenem,IMP） 商品名泰能，由亞胺培南-西司他丁（1︰1）組方，對敏感菌引起的敗血症、尿路感染和婦科感染療效在95%以上，對軟組織、骨關節和腹腔內感染的療效超過90%，下呼吸道感染的療效為85%，細菌清除率76%-92%。對孕婦應權衡利弊後慎重用藥。本品不適於腦膜炎的治療，不能與阿昔洛韋聯用。泰能給藥量成人每6～12，靜滴0.5g 或1.0g，兒童每次12.5mg/kg。給藥速度不宜過快，當給藥量達500mg或以上時，滴注時間應在30-60min以上。
美洛培南(meropenem,MEP) 商品名美平，美洛培南對敗血症、包括肺囊性纖維化合併感染在內的肺部感染、腹腔感染、腦膜炎等均獲滿意效果。美洛培南給藥劑量成人為0.5-1g,每6-8h1次靜滴，兒童為每6-8h，10-20mg/kg。治療腦膜炎時建議每次2g,每8h1次，以便腦脊液中達到足夠的濃度。
帕尼培南（panipenem,PAPM） 商品名克倍寧，由帕尼培南-倍他米隆（1︰1）組方，適用於敏感菌引起的敗血症、骨髓炎、肺部感染、膿胸、膽道感染、腹腔感染、腦膜炎等。臨床有效率和細菌學效果均達80%以上。克倍寧給藥劑量0.5g（按帕尼培南計），bid，每日最高劑量2g靜滴，兒童10-20 mg/kg，每日2-4次靜滴。
適應症
碳青黴烯類藥物的抗菌譜廣、抗菌活性強，對呼吸系統感染、敗血症、泌尿系統感染、生殖系統感染以及膽道感染、腹腔感染、皮膚軟組織感染等都有很好的療效。
1. 多重耐藥但對本類藥物敏感的需氧革蘭陰性桿菌所致嚴重感染，包括由肺炎克雷伯菌、大腸埃希菌、陰溝腸桿菌、檸檬酸菌屬、粘質沙雷菌等腸桿菌科細菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等細菌所致敗血症、下呼吸道感染、腎盂腎炎和複雜性尿路感染、腹腔感染、盆腔感染等；用於銅綠假單胞菌所致感染時，需注意在療程中某些菌株可出現耐藥。
2. 脆弱擬桿菌等厭氧菌與需氧菌混合感染的重症患者。
3. 病原菌尚未查明的免疫缺陷患者中重症感染的經驗治療。
藥物相互作用
西司他丁與亞胺培南1︰1合用，可阻止亞胺培南腎內代謝並消除腎毒性。將倍他米隆以1︰1的比例與帕尼培南合用，可通過倍他米隆競爭性抑制帕尼培南向腎小管分泌，從而降低其在腎皮質的濃度，減輕帕尼培南的腎毒性。美洛培南對腎脫氫肽酶 I的穩定性比亞胺培南高4倍，不需與倍他米隆或酶抑制劑西司他丁合用。
代謝和排泄
半衰期與腎功能：亞胺培南、帕尼培南、美洛培南半衰期均為約1小時，尿回收率約為60-75%，均主要從腎排泄，如腎功能減退可造成藥物在體內積蓄，半衰期延長。因此腎功能減退患者均應按肌酐清除率相應減少劑量，透析時藥物可被清除，故在透析後應按腎功能情況補充給藥。
帕尼培南對腎脫氫肽酶Ⅰ的穩定性比亞胺培南好，但仍大部分在體內水解、經腎排泄。
不良反應
碳青黴烯抗生素不良反應主要為噁心、嘔吐、腹痛、腹瀉等胃腸道反應以及血液學方面的嗜酸性細胞增多、白細胞減少、中性粒細胞減少、粒細胞減少等，但一般能為患者所耐受。而當超劑量使用時可出現神經系統毒性，如頭痛、耳鳴、聽覺暫時喪失、肌肉痙攣、神經錯亂、癲癇等，尤其是腎功能不全伴癲癇者；所以一旦出現震顫、肌肉痙攣或癲癇，應立即減量或停藥。同時，碳青黴烯類抗生素可導致皮疹、瘙癢、發熱、休克等過敏反應；因此對過敏體質者慎用。
亞胺培南（泰能）主要為噁心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應，皮疹、瘙癢、發熱、靜脈炎等過敏反應，白細胞減少，嗜酸細胞增多，血小板增多或減少，血清轉氨酶升高，中樞神經系統症狀，對有癲癇誘發因素者可誘發癲癇發作。美洛培南（美平）主要為皮疹、瘙癢、靜脈炎、過敏反應、頭痛、血小板增多，嗜酸粒細胞增多，血清轉氨酶、AKP、LDH升高等，偶有癲癇發作（0.05%），但遠低於亞胺培南，腎功能受損，意識障礙、中樞神經系統症狀等到嚴重不良反應發生率較少（一般少於0.1%）。帕尼培南（克倍寧）主要為噁心、嘔吐、腹瀉等胃腸道反應，皮疹、藥疹、發熱、瘙癢等到過敏反應。
過敏性休克發生率低，但應引起注意。對青黴素類、頭孢菌素類及其它β-內醯胺類藥物過敏者，可能對碳青黴烯抗生素出現交叉過敏。所以對上述藥物曾發生過嚴重全身性過敏反應者，應禁用本組藥物。
禁忌
禁用於對本類藥物及其配伍成分過敏的患者。
注意事項
1. 本類藥物不宜用於治療輕症感染，更不可作為預防用藥。
2. 本類藥物所致的嚴重中樞神經系統反應多發生在原有癲癇史等中樞神經系統疾患者及腎功能減退患者未減量用藥者，因此原有癲癇等中樞神經系統疾病患者避免套用本類藥物。中樞神經系統感染的患者有指征套用美羅培南或帕尼培南時，仍需嚴密觀察抽搐等嚴重不良反應。
3.腎功能不全者套用本類藥物時應根據腎功能減退程度減量用藥。
老年人用藥
老年患者套用本類藥物時應根據腎功能減退程度減量用藥。
最新研究成果
對新型碳青黴烯類抗生素的開發主要從以下幾方面進行：第一開發高效腎脫氫肽酶（DHP-1）抑制劑與有效活性藥物聯用，避免藥物受DHP-1的降解而產生腎毒性；第二是對亞胺培南進行結構改造，使之對DHP-1穩定，而取消酶抑制劑單獨使用；第三是增強抗銅綠假單孢菌的活性；第四開發口服品種，如英國葛蘭素公司開發的GV?118819為酯型前藥，口服吸收良好，在體內迅速水解成原藥而發揮抗菌作用。已經上市或正在開發的藥主要有以下六種。
美羅培南
美羅培南由日本住友製藥公司與英國ICI製藥公司開發，1994年最早在義大利上市，1999年進入中國市場, 商品名“美平”。它在國內開發較早，浙江海正藥業股份有限公司於1998年取得美羅培南原料藥和粉針劑批文，商品名“海正美特”。隨後，深圳市海濱製藥有限公司在2001年取得美羅培南原料藥和粉針劑批文，商品名“倍能”。美羅培南是國內目前批文最多，套用最廣泛的一個品種。
美羅培南是第二代碳青黴烯類廣譜抗生素，也是第一個可單獨使用的碳青黴烯類抗生素。它通過透過細菌細胞壁，對大多數β-內醯胺酶穩定，並且與青黴素結合蛋白（PBPS）有高度親合性，因此美羅培南對需氧菌和厭氧菌具有廣譜抗菌活性。
亞胺培南
亞胺培南由美國默克（Merck & Co.）公司（國內稱：默沙東公司）在1979 年研製開發，也是其創製的第一個碳青黴烯類抗生素。亞胺培南西司他丁鈉製劑於1985 年在德國首次上市，1985 年11 月26 日在美國批准上市。亞胺培南化合物專利在世界各國都已經沒有約束力，但存在關於其物質、方法等專利方面的保護並且保護期限較長。
亞胺培南西司他丁鈉，Imipenem and Cilastatin Sodium，為碳青黴烯類（培南類）複方抗生素，其主要成份為亞胺培南和西司他丁鈉。亞胺培南是一種最新型的β-內醯胺抗生素-亞胺硫黴素，也是脒基衍生物，抗菌譜極廣，對革蘭陰性和陽性菌、需氧菌和厭氧菌均有良好抗菌活性。西司他丁鈉為一種特異性酶抑制劑，它能阻斷亞胺培南在腎臟內的代謝，從而提高泌尿道中亞胺培南原形藥物的濃度。
亞胺培南西司他丁鈉主要用於敏感菌所致的下呼吸道感染、腹內感染、婦科感染、泌尿生殖系統感染、皮膚和軟組織感染、骨和關節感染、敗血症、心內膜炎等。也可用於手術前預防感染及防止手術後感染。亞胺培南西司他丁鈉的主要不良反應是較多見皮疹、皮膚瘙癢、發熱等過敏反應症狀以及見噁心、嘔吐、腹瀉等胃腸道症狀。
帕尼培南
帕尼培南/倍他米隆，別名：克倍寧。為碳青黴烯類（也成培南類）抗生素。對甲氧西林敏感葡萄球菌、肺炎鏈球菌、鏈球菌屬及糞腸球菌的抗菌活性與亞胺培南相仿或略強，甲氧西林耐藥葡萄球菌、糞腸球菌對本品耐藥。對不動桿菌屬作用突出，對脆弱擬桿菌、艱難梭菌等厭氧菌均有良好作用。適用於敏感細菌所致的嚴重感染：敗血症、感染性心內膜炎、下呼吸道感染、腹腔感染、尿路感染、細菌性腦膜炎、皮膚軟組織適應症，及婦產科感染。
帕尼培南是日本三共株式會社研製的品種，1994 年3 月上市，是日本第一製藥三共旗下的品種。2004 年全球帕尼培南/倍他米隆市場為0.86 億美元，2005 年為0.73 億美元。
該藥的作用同於亞胺培南，對革蘭陽性菌與陰性菌、需氧菌和厭氧菌都有強力抗菌作用。為了進一步提高安全性，該品與有機離子運送抑制劑倍他米隆（β-苯甲醯氨基丙酸，betamipron）1∶1 合成為複合製劑帕尼培南/倍他米隆。
厄他培南
厄他培南是美國默克製藥公司開發的新型長效注射用培南類藥物，對多重耐藥腸桿菌有可靠療效但不覆蓋非發酵菌，具有良好藥代動力學特性。商品名為“怡萬之”。默克發言人Graeme Bell表示：“本品適用於不能確定感染由什麼所引起的情況。”與亞胺培南和美羅培南相比，厄他培南側重於治療社區獲得性感染。厄他培南批准的適應症有：腹腔內感染；社區獲得性肺炎；有併發症的泌尿道感染；急性生殖系統感染；有併發症的皮膚軟組織感染。
厄他培南2001年在美國上市，2006年默克全球銷售為1.4億美元。
法羅培南
法羅培南鈉由日本山之內製藥株式會社首先研製，並於1997年在日本獲準上市，法羅培南唯一口服給藥的培南類藥物，使口服生物利用度得以大幅度提高。和其他已有的同類品種相比，法羅培南鈉至少具有以下優勢：（1）口服吸收好，不用注射給藥，患者順應性更好；（2）已上市藥物均表現出不同程度的腎毒性，而法羅培南鈉臨床前研究中，犬連續給藥26周，劑量達2000mg/kg，未見腎毒性；（3）抗菌譜進一步擴展，耐藥菌株少。
因為看好法羅培南鈉的前景，國內廠家紛紛加入。06年山東魯南貝特製藥有限公司首先取得法羅培南鈉片劑批文，商品名：君迪，迄今已有7個廠家取得製劑批文， 5個廠家取得了原料藥生產批文。還有法羅培南鈉分散片、注射用法羅培南鈉、法羅培南鈉腸溶片在審評。法羅培南鈉2007年第3季度進入我國醫院市場。
比阿培南
比阿培南是由日本Lederle公司和美國氰氨公司於1989年開發的注射用碳青黴素烯類抗生素，2002年在日本上市，商品名為“Omegaei”。2008年，江蘇正大天晴藥業股份有限公司和南京先聲東元製藥有限公司取得了比阿培南原料藥和粉針劑生產批文。兩家廠家的比阿培南粉針劑均為0.3g規格，正大天晴藥業的旗下的比阿培南商品名為“天冊”和先聲東元製藥的商品名為“安信”。
比阿培南是新的培南類藥物，具有廣譜的抗菌活性，可抑制細菌細胞壁的合成，並能耐受多種β內醯胺酶的水解，與青黴素結合蛋白高度結合，對革蘭陰性菌有良好的細胞穿透力，較少發生其他β -內醯胺類抗生素的細菌耐藥性問題。本品分子的C 1 位上有1個β甲基，因而對人腎二氫肽酶-1（DHP-1）穩定，無需與DHP-1抑制劑西司他丁合用。
多尼培南
多尼培南，由日本鹽野義公司研發，2005年9月首次在日本上市，商品名為 “Finibax”。其注射劑被批准用於治療複雜性尿路感染和呼吸道感染。
在美國，本品用於治療醫院內獲得性肺炎，包括呼吸器相關性肺炎（VAP）。本品吸入劑的開發曾見報導，主要用於治療囊性纖維化患者的肺部感染。本品抗菌譜廣，抗菌活性強，對各種需氧性、厭氧性G+和G-菌均有很強的抗菌活性。體外活性表明，本品對G+菌的活性強於美羅培南和比阿培南，與亞胺培南相當，對G- 菌的活性強於亞胺培南和比阿培南，但略低於美羅培南。小鼠感染模型實驗顯示，本品對多種G+和 G-菌感染有良好的保護作用。
多尼培南對絕大多數β-內醯胺酶穩定，包括青黴素酶、頭孢菌素酶以及超廣譜β-內醯胺酶（ESBLs）。多尼培南對人脫氫肽酶（DHP-1）穩定，在體內不被DHP-1水解，可單獨使用。
艾帕培南
在國內外無任何信息。
市場占有率
在國外碳青黴烯類藥物市場上，拜耳公司已將注射型的碳青黴烯類藥物和第四代Cenhem抗菌素的銷售目標鎖定在日本藥品市場銷售份額的15%，並計畫到2002年實現價值大約為710億日元左右。這等於每年的銷售額大約在100億日元。而默克公司的亞胺培南/西司他丁（泰能，Tienam）是該類藥品在日本市場的領先產品，占696億日元市場30%的份額。該藥物2000年全球的銷售額為6.05億美元，比1999年增長了5.2%，在世界前200個暢銷藥中排在第82位。
在日本市場，被認為是日本潛在“巨型炸彈”的新藥包括：帕尼培南(1993年12月上市)，市場份額約為35億美元，由三共開發生產；BO-2727(Ⅰ期臨床)，市場份額約為32億美元，由萬有/默克公司開發生產。
在國內碳青黴烯類藥物市場上，臨床使用並在市場上銷售的品種主要有亞胺培南/西司他丁、克倍寧及美羅培南。而亞胺培南/西司他丁已由默克公司在中國申請了行政保護。
2000年國內醫院使用亞胺培南/西司他丁的金額占整個抗感染用藥金額的2.1%。
未來發展
儘管碳青黴烯類藥物是抗菌譜最廣的一類抗生素，但其研究開發速度比較緩慢。從1979年國外學者開發出亞胺培南/西司他丁並於1985年上市後，1993年上市了帕尼培南/倍他米隆(倍他米隆是陰離子抑制劑和亞胺培南/西司他丁的聯合藥物，它可阻止藥物進入腎小管，以預防腎臟的損害)，1994年美洛培南(Meropenem)又在日本上市。從這幾種藥物的特點及臨床套用情況來看，碳青黴烯類藥物所具有的良好效果已經得到了臨床上的確認。
我國於1998年12月批准了美洛培南原料藥及其粉針劑的生產，相信該藥物會在治療感染症領域發揮更大的作用。從今後我國臨床使用及市場發展態勢來看，碳青黴烯類藥物開始進入成長期，因此，隨著我國抗生素工業的發展，以及當前嚴重存在的臨床耐藥菌，該類藥物無疑是一種臨床治療感染症十分有效的藥物，今後必定具有廣闊的發展空間。
抗生素的廣泛套用，使得細菌的耐藥性不斷增加，給臨床抗感染治療帶來新的挑戰。而碳青黴烯類抗生素對多種耐藥菌都具有很高的活性且抗菌譜廣，已成為臨床對抗耐藥菌株有力的武器；隨著對碳青黴烯類的結構、抗菌活性及臨床作用的深入研究及新的碳青黴烯類的不斷出現，其有望成為治療嚴重感染的一線藥物。
