基本介紹
四代產品,概念分類,特點,臨床套用,結構特徵,作用特點,
四代產品
是近年來開始套用於國外臨床的新一代頭孢菌素，與第三代頭孢菌素相比，抗菌譜更廣，抗菌活性更強，對細菌產生的β-內醯胺酶更穩定。目前已經開始在國內套用，但估計很快就要套用於國內臨床。本文概述第四代頭孢菌素的概念、分類和特點，展望該類藥物在呼吸科等臨床各科的套用前景。
概念分類
第四代頭孢菌素是從第三代頭孢菌素髮展而來，但與第三代頭孢菌素又有明顯區別的新一代頭孢菌素。從結構上來說，它在第三代頭孢菌素分子結構的基礎上，在7-氨基頭孢稀酸（7-ACA）母核C-3位引入C-3′季銨取代基；從作用機制來說，上述結構的改變使它可以更快地透過革蘭陰性桿菌的外膜，對青黴素結合蛋白有更高的親合力，對細菌的β-內醯胺酶更穩定；從抗菌譜來說，它對革蘭陽性球菌有更強的抗菌活性〔1〕。根據分子結構C-7位上側鏈不同又可分為兩個亞類：2-氨基-5噻唑亞類和5-氨基-2-噻唑亞類。第四代頭孢菌素分類和品種詳見表1〔2〕。
表1 第四代頭孢菌素分類
2-氨基-5噻唑亞類 5-氨基-2-噻唑亞類
cefpirome(頭孢匹羅) cefclindin
cefepime(頭孢吡肟) cefozopran
cefoselis cefluprenam
cefquinone FK-518
CP6679 YM-40220
CS-461 L-640876
DN9550 L-642946
DW-751 L-652831
MT520
TOC-39
其中頭孢匹羅和頭孢吡肟已在國外上市並套用於臨床。
特點
抗菌譜更廣
頭孢匹羅和頭孢吡肟對腸桿菌科細菌的抗菌活性要強於頭孢他啶和頭孢氨噻肟，對銅綠假單孢菌的抗菌活性要優於頭孢氨噻肟但略低於頭孢他啶。但值得注意的是，第四代頭孢菌素對革蘭陽性球菌如葡萄球菌屬、鏈球菌屬特別是其中的耐青黴素肺炎鏈球菌的殺菌活性較第三代頭孢菌素明顯增強。從目前已有的資料來看，在第四代頭孢菌素中以頭孢匹羅對革蘭陽性球菌的抑菌作用最強。應該指出的是，第四代頭孢菌素對厭氧菌和甲氧西林耐藥的金葡菌（MRSA）作用仍不理想〔3～5〕。
對β-內醯胺酶有更好的穩定性
與第三代頭孢菌素相比，第四代頭孢菌素對Richmond-Sykes分類I型由染色體介導的β-內醯胺酶有很好的的穩定性〔6～8〕。值得注意的是，它們對其中由AmpC基因介導的β-內醯胺酶也有很好的穩定性〔9〕。AmpC基因是存在於幾乎所有革蘭陰性桿菌的編碼β-內醯胺酶的結構基因，在一些細菌如大腸埃希菌，AmpC基因表達很低，不足以引起細菌耐藥，但另一些細菌如陰溝腸桿菌，弗勞地枸櫞酸菌，沙雷菌，銅綠假單孢菌的AmpC基因表達可被誘導，多種β-內醯胺類抗菌藥物對它都有誘導作用，可以引起酶水平成百上千倍升高並引起對多種β-內醯胺類抗菌藥物的交叉耐藥，特別是可以引起對第三代頭孢菌素耐藥，因此由它引起的細菌耐藥在臨床治療中頗為棘手〔10〕。由於第四代頭孢菌素對AmpC基因介導的β-內醯胺酶具有穩定性，所以在革蘭陰性桿菌對第三代頭孢菌素耐藥時可以試用第四代頭孢菌素。應該指出的是，第四代頭孢菌素對TEM-4、SHV-2、SHV-3、SHV-4等超廣譜酶仍不穩定，所以它並非對所有耐第三代頭孢菌素的革蘭陰性菌都有效〔4，11〕。
在藥代動力學上的特點
如表2所示，第四代頭孢菌素的藥代動力學特點大致相同。第四代頭孢菌素雖然半衰期較短，但血清藥物峰濃度高。一次靜脈注射2克頭孢吡肟在4小時後對銅綠假單孢菌，8小時後對金葡菌，腸桿菌科細菌，鏈球菌仍有殺菌作用。有報導頭孢匹羅等可以有效地透過血腦屏障，在氣管黏膜、肺組織的藥物濃度分別為其血藥濃度的56%、36%〔12，13〕。
表2 健康志願者單次靜脈注射第四代頭孢菌素藥代動力學參數
頭孢匹羅 2 0.175 1.9 70～90 <10
頭孢吡肟 2 0.133 1.8 80 19
臨床套用
表3 第四代頭孢菌素適應證和非適應證
適應證 非適應證
醫院獲得性
醫院感染性敗血症
細菌性腦膜炎
第四代頭孢菌素適用於醫院感染性肺炎的治療是由於病原菌特點和第四代頭孢菌素的抗菌譜和抗菌活性決定的。以氣管插管患者為例，早期病原菌以金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌為主，而後期則多為腸桿菌科細菌和銅綠假單孢菌，而第四代頭孢菌素能有效殺滅這些細菌，所以在明確病原菌之前，選用第四代頭孢菌素作為經驗性治療藥物是可取的〔14，15〕。嚴重的社會獲得性肺炎主要病原菌為肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、卡他莫拉氏菌，這些菌對第四代頭孢菌素均很敏感，故有人推薦其作為經驗性治療此類感染的第一線藥物〔1〕。有研究表明在治療嚴重的社會獲得性肺炎中,頭孢吡肟和頭孢他啶的臨床有效率分別為87%、66%〔16〕。
在各種原因如化療、白血病引起的粒細胞缺少合併感染時，頭孢他啶曾被成功地套用於經驗性抗感染治療中。但是近年來革蘭陽性菌如金黃色葡萄球菌，凝固酶陰性的葡萄球菌、溶血性鏈球菌感染有上升的趨勢，頭孢他啶對AmpC基因相關β-內醯胺酶又不穩定，而第四代頭孢菌素正好克服了以上兩方面的不足，所以有可能取代頭孢他啶而成為經驗性治療的首選藥物〔1〕。在一個多中心隨機治療粒細胞缺少合併感染的臨床試驗中，病原菌以表皮葡萄球菌和金黃色葡萄球菌為主，頭孢匹羅和頭孢他啶都取得了74%的臨床有效率，但在細菌清除率上，頭孢匹羅（89%）優於頭孢他啶（74%），醫院感染性敗血症的情況與此類似〔17〕。
75%的細菌性腦膜炎由腦膜炎雙球菌、流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌引起，入院後還可能繼發革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌感染。由於第四代頭孢菌素對上述細菌有很好的殺菌活性並能透過血腦屏障，所以預計它能在治療腦膜炎感染中取得較好的療效〔18〕。
綜上所述，第四代頭孢菌素有區別第一、二、三代頭孢菌素的某些特點，如抗菌譜更廣、對β-內醯胺酶更穩定、血藥濃度高、可透過血腦屏障等。初步的臨床套用結果也證明了此類藥物的某些優越性。預計該類藥物很快就將進入國內，究竟其在呼吸科及其他臨床各科的套用價值如何，有待於廣大臨床醫生的客觀評價。
結構特徵
3.2其性能特徵是
