厄他培南

厄他培南化學名為(4R,5R,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲醯基]吡咯烷-3-基]硫-6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸，分子式為C22H25N3O7S，其相對分子量為475.51500，密度是1.55 g/cm3。臨床上用於治療複雜性腹腔感染、複雜性皮膚軟組織感染、社區獲得性肺炎、複雜性尿路感染、急性盆腔感染、嚴重腸桿菌科細菌感染等。

基本介紹

• 中文名：厄他培南
• 外文名：ertapenem
• CAS號：153832-46-3
• 分子式：C22H25N3O7S

化合物簡介

基本信息

中文名稱：厄他培南

中文別名：(4R,5R,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-羧基苯基)氨基甲醯基]吡咯烷-3-基]硫-6-(1-羥乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-甲酸;美洛培南母核;

英文名稱：ertapenem

英文別名：Ertapenem;AC-6814;(4R,5S,6S)-3-[(3S,5S)-5-[(3-carboxyphenyl)carbamoyl]pyrrolidin-3-yl]sulfanyl-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid;UNII-G32F6EID2H;

CAS號：153832-46-3

分子式：C₂₂H₂₅N₃O₇S

結構式：

分子量：475.51500

精確質量：475.14100

PSA：181.57000

LogP：1.28040

物化性質

密度：1.55 g/cm³

沸點：813.9ºC at 760 mmHg

閃點：446ºC

折射率：1.7

藥理毒理

該品是一種新型碳青黴烯類抗生素，通過與青黴素結合蛋白（PBP）結合，干擾細菌細胞壁的合成，導致細菌生長繁殖受抑制，少數出現細胞溶解。該品對甲氧西林敏感金葡菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌等革蘭陽性菌、腸桿菌科細菌具有高度抗菌活性；嗜血桿菌屬、卡他莫拉菌、腦膜炎奈瑟球菌等對該品高度敏感，但對甲氧西林耐藥葡萄球菌、腸球菌屬、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬等細菌對該品耐藥。該品對大多數青黴素酶、頭孢菌素酶和超廣譜ß-內醯胺酶穩定，但可被金屬酶水解。該品對人類腎脫氫肽酶-Ⅰ穩定，不需與西司他丁等聯合套用。

毒理研究

遺傳毒性：在下列體外試驗中，包括鹼性洗脫/大鼠肝細胞試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、TK6人淋巴母細胞樣細胞致突變試驗，以及在小鼠體內微核試驗中，均未發現厄他培南有致突變活性，也未發現有基因毒性。

生殖毒性：當給小鼠和大鼠靜脈注射厄他培南的劑量高達700mg/kg/日時，對交配行為、生殖力、生育力或胚胎存活均無影響。按體表面積計算，給予小鼠的這一劑量大約相當於給予人推薦劑量1g的3倍；按血漿AUCs計算，給予大鼠這一劑量所產生的暴露值大約相當於給予人推薦劑量1g的1.2倍。

當給小鼠和大鼠靜脈注射厄他培南的劑量高達700mg/kg/日時，通過對胎兒外表、內臟和骨骼進行檢查，未發現發育毒性。按體表面積計算，給予小鼠的這一劑量大約相當於給予人推薦劑量1g的3倍；就血漿AUCs而言，給予大鼠這一劑量所產生的暴露值大約相當於給予人推薦劑量1g的1.2倍。然而，當給予小鼠的劑量達700mg/kg/日時，觀察到胎兒的平均體重輕微減少以及骶尾椎骨化數目相應減少。

在大鼠中，厄他培南能通過胎盤屏障。

致癌性：尚未在動物中進行評估厄他培南潛在致癌性的長期研究。

藥代動力學

靜滴該品0.5g、1g和2g後30min內達血藥濃度峰值（Cmax），分別為71．3mg/L、137.0mg/L和255.9mg/L。肌注該品1g後生物利用度約為90 ，達峰時間為2．3h，Cmax為67mg/L。

該品的血漿蛋白結合率為92%～95%，濃度低時蛋白結合率較高。主要經腎臟排出，其血漿半衰期為4．3～4．6h。健康青年志願者靜脈套用同位素標記的該品1g後，尿液和膽汁中藥物排除率分別為80%和10%，尿液中藥物原形和代謝產物各占40%。

吸收

將厄他培南用符合美國藥典標準的1%鹽酸利多卡因注射液（溶於生理鹽水，不含腎上腺素）溶解，肌肉注射推薦劑量1g後，厄他培南幾乎完全被吸收。平均生物利用度約為90%。按每日肌肉注射1g的劑量計算時，達到血漿峰濃度（Cmax）所需的平均時間（Tmax）約為2.3小時。

分布

厄他培南能與人的血漿蛋白高度結合，主要是白蛋白。在健康的年輕成人中，當血漿濃度增高時，厄他培南與蛋白的結合則減低，結合率從血漿濃度近似值小於100μg/mL時的95%左右下降至血漿濃度近似值為300μg/mL時的85 %左右。

代謝

在健康的年輕成人中，靜脈輸注1g放射性同位素標記的厄他培南後，血漿中的放射活性主要來自厄他培南（94%）。厄他培南的主要代謝產物是無活性的β-內醯胺環被水解而形成的開環衍生物。用人肝微粒體進行的體外研究表明，厄他培南對細胞色素P450（CYP）6種主要同工酶（1A2、2C9、2C19、2D6、2E1和3A4）所介導的代謝均無抑制作用（參閱藥物相互作用）。

體外研究表明，厄他培南對P-糖蛋白介導的地高辛或長春鹼的轉運無抑制作 用。厄他培南不是P-糖蛋白介導轉運的底物（參閱注意事項，藥物相互作用）。

清除

厄他培南主要通過腎臟清除。在健康年輕成人和13～17 歲的患者中，平均血漿半衰期大約為4 小時，在3 個月～12 歲的兒科患者中平均血漿半衰期約為2.5 小時。

給健康的年輕成人靜脈輸注放射性同位素標記的厄他培南1g 後，大約80%從尿中排出，其中約38%以原型排泄，37%以開環的代謝產物排泄。另有10%從糞中排出。

給健康年輕成人靜脈輸注厄他培南1g，在給藥後0 至2 小時期間，經尿液排出的厄他培南數量占用藥劑量的百分比平均為17.4%，在給藥後4 至6 小時期間為5.4%，而在給藥後12至24 小時期間為2.4%。

特殊人群

腎功能不全：在26名伴有不同程度的腎功能損害的成年受試者（年齡31歲～80歲）中研究了厄他培南總體和未結合部分的藥代動力學。單次靜脈輸注厄他培南1g後，未結合藥物在輕度腎功能不全病人（Clcr 60-90 mL/min/1.73m）和中度腎功能不全病人（Clcr 31-59mL/min/1.73m）中的AUC分別是健康年輕受試者（年齡25歲～45歲）的1.5倍和2.3倍。對於肌酐清除率≥31mL/min/1.73m的病人無需調整劑量。與健康年輕受試者相比，未結合藥物在重度腎功能不全病 人（Clcr 5-30mL/min/1.73m）和終末期腎功能不全病 人（Clcr <10mL/min/1.73m）中的AUC分別升高4.4倍和7.6倍。腎功能不全對全部藥物的AUC影響幅度較小。對於肌酐清除率≤30mL/min/1.73m的病人，厄他培南的推薦劑量為0.5g/日。給5名終末期腎功能不全病人單次靜脈輸注厄他培南1g後立即進行4小時血液透析，從其透析液中大約可回收給藥量的30%。若在血液透析前6小時內使用厄他培南，建議將藥物劑量增加150mg。（參閱用法和用量）

肝功能不全：尚未研究厄他培南在肝功能不全的病人中的藥代動力學。然而，由於大約只有10%的藥物可在糞中檢出，結合體外研究結果，厄他培南似乎不經過肝臟代謝。（參閱注意事項以及用法用量）

性別：在8名健康男性和8名女性受試者中評價了性別對厄他培南的藥代動力學的影響。雖觀察到一些差異，但可被歸因於體重的不同。無需根據性別調整藥物的劑量。

老年病人：在年齡≥65歲的7名健康男性和7名女性受試者中評價了年齡對厄他培南的藥代動力學的影響。與年輕成人受試者相比，上述老年受試者的全部藥物和未結合藥物的AUC分別增加了37%和67%。此種變化歸因於與年齡相關的肌酐清除率的改變。如果老年病人具有與其年齡相符的正常腎功能，則不必調整用藥劑量。

兒科病人：尚未研究厄他培南在兒科病人中的藥代動力學。

適應症：

本品適用於治療成人由下述細菌的敏感菌株引起的下列中度至重度感染。

繼發性腹腔感染：由大腸埃希菌、梭狀芽孢桿菌、遲緩真桿菌、消化鏈球菌屬、脆弱擬桿菌、吉氏擬桿菌、卵形擬桿菌、多形擬桿菌或單形擬桿菌引起者。

複雜性皮膚及附屬器感染：由金黃色葡萄球菌（僅指對甲氧西林敏感菌株）、化膿性鏈球菌、大腸埃希菌、消化鏈球菌屬引起者。

社區獲得性肺炎：由肺炎鏈球菌（僅指對青黴素敏感的菌株，包括合併菌血症的病例）、流感嗜血桿菌（僅指β-內醯胺酶陰性菌株）或卡他莫拉球菌引起者。

複雜性尿道感染，包括腎盂腎炎：由大腸埃希菌或肺炎克雷白氏桿菌引起者。

急性盆腔感染，包括產後子宮內膜炎、流產感染和婦產科術後感染：由無乳鏈球菌、大腸埃希菌、脆弱擬桿菌、不解糖卟啉單胞菌、消化鏈球菌屬或雙路普雷沃氏菌屬引起者。

　　

·菌血症：為分離和鑑定致病菌並測定其對厄他培南的敏感性，應正確採取供細菌學檢查的標本。在取得這些檢查的結果之前，即可開始使用本品進行經驗性治療；一旦得到檢查結果，應對抗菌素治療方案進行相應調整。

為減少細菌耐藥性的形成，並保證本品和其它抗菌藥物的療效，本品只可被用於治療或預防已經明確或高度懷疑由敏感細菌引起的感染。當獲得細菌培養和藥物敏感性檢測結果後，應據此選擇和調整抗菌素治療方案。在未得到上述檢測結果之前，可根據當地的細菌流行病學資料和藥物敏感性特點，選擇經驗性治療方案。

用法用量

每次1g，每日1次，靜脈或肌注給藥。靜脈滴注時間應大於30min，肌注可用於靜脈用藥的序貫治療。肌酐清除率≤30ml/min者劑量調整為每次0.5g，每日1次；如在給藥後6h內血液透析，透析後給予補充劑量0.15g。 厄他培南靜脈滴注時每1g應溶解於50ml以上生理鹽水中，每次靜滴時間應大於30min；供肌注時每1g應溶解於1%利多卡因溶液做深部肌內注射。

禁忌證

1.對厄他培南或其他碳青黴烯類過敏者禁用。

2.厄他培南肌注由利多卡因溶液稀釋，不得改用於靜脈給藥，也不得用於利多卡因過敏者或合併嚴重休克、房室傳導阻滯等其他利多卡因禁忌證患者。

不良反應

厄他培南經腸外給藥對患者進行治療期間，最常見的與藥物有關的不良事件為腹瀉(4.3%)、輸藥靜脈的併發症(3.9%)、噁心(2.9%)和頭痛(2.1%)。

免疫系統：過敏反應，包括過敏性樣的反應

精神紊亂：精神狀態改變（包括激動，攻擊性，譫妄，定向障礙，精神狀態變化）

神經系統紊亂：意識水平下降，運動障礙，幻覺，肌陣攣，震顫

皮膚和皮下組織紊亂：蕁麻疹，伴隨嗜紅細胞增多和全身症狀的藥物皮疹（DRESS綜合徵）。

兒科患者

臨床研究中接受厄他培南治療的兒科患者總數是384 例。總體的安全性概況與成年患者相似。在臨床試驗中，胃腸外給藥過程中報告的最常見藥物相關的臨床不良事件是腹瀉（5.5%），輸注部位疼痛（5.5%）和輸注部位紅斑（2.6%）。

注意事項

在接受β-內醯胺類抗生素治療的患者中，已有嚴重的和偶發的致死性過敏反應的報導。有對多種過敏原過敏的既往史的患者發生這些反應的可能性比較大。曾有報導指出，有青黴素過敏史的患者使用另一種β-內醯胺類抗生素治療時發生了嚴重的過敏反應。開始本品治療以前，必須向患者仔細詢問有關對青黴素、頭孢菌素、其它β-內醯胺類抗生素以及其它過敏原過敏的情況。如果發生對本品的過敏反應，須立即停藥。嚴重的過敏反應需要立即進行急救處理。

有文獻報導，合併碳青黴烯類用藥，包括厄他培南，患者接受丙戊酸或雙丙戊酸鈉會導致丙戊酸濃度降低。因為藥物相互作用，丙戊酸濃度會低於治療範圍，因此顛癇發作的風險增加。增加丙戊酸或雙丙戊酸鈉的劑量並不足以克服該類相互作用。一般不推薦厄他培南與丙戊酸/雙丙戊酸鈉同時給藥。當癲癇發作經丙戊酸或雙丙戊酸鈉良好控制後，應考慮非碳青黴烯類的其他抗生素用於治療感染。如果必需使用本品，應考慮補充抗驚厥治療(參閱 藥物相互作用)。

與其它抗生素一樣，延長本品的使用時間可能會導致非敏感細菌的過量生長。有必要反覆評估患者的狀況。如在治療期間發生了二重感染，應採取適當的措施。

包括厄他培南在內的幾乎所有抗菌藥都有引發偽膜性結腸炎的報導，其嚴重程度可以從輕度至危及生命不等。因此，對於給予抗菌藥物後出現腹瀉的患者考慮這一診斷是重要的。研究表明，難辨梭狀芽胞桿菌產生的毒素是引發“抗生素相關的結腸炎”的主要原因。

肌肉注射本品時應謹慎，以避免誤將藥物注射到血管中

不考慮與藥物相關性的前提下，臨床研究中接受厄他培南治療（1g,每日一次）的成人患者中有0.2%出現了癲癇發作。這種現象在患有神經系統疾患（如腦部病變或有癲癇發作史）和/或腎功能受到損害的病人中最常發生。應嚴格遵循推薦的給藥方案，這對於那些具備已知的驚厥誘發因素的病人尤為重要。

孕婦及哺乳期婦女用藥：

尚未在孕婦中進行過充分的有良好對照的研究。只有當潛在的益處超過對母親和胎兒的潛在危險時，才能在妊娠期間使用本品。

厄他培南能分泌到人的乳汁中(參閱藥代動力學，分布)。當給哺乳期婦女使用本品時，應慎重。

兒童用藥：

充分的良好控制的成人研究、兒科患者的藥代動力學數據、以及在患下列感染的3 個月到17 歲兒科患者中進行的對照研究的數據，都證實了本品在3 個月到17 歲兒科患者中的安全性和有效性（見適應症和臨床研究，兒科患者）。

· 繼發性腹腔感染

· 複雜性皮膚和附屬器感染

· 社區獲得性肺炎

· 複雜性尿路感染

· 急性盆腔感染

· 細菌性敗血症

不推薦在3 個月以下的嬰兒中使用本品，目前沒有可用的數據。

老年用藥：

在臨床研究中，本品在老年人(≥65歲)中的療效和安全性與年齡較輕的患者 (<65歲)相當。

藥物相互作用

當厄他培南與丙磺舒同時給藥時，丙磺舒與厄他培南競爭腎小管主動分泌，從而抑制後者的腎臟排泄。這會導致小的但有統計學意義的清除半衰期延長(19%)及增加全身性藥物暴露的程度(25%)。當與丙磺舒同時給藥時，無需調整厄他培南的劑量。由於對半衰期的影響小，建議不要採用同時給予丙磺舒的方法來延長厄他培南的半衰期。

體外研究表明，厄他培南對P-糖蛋白介導的地高辛或長春鹼的轉運沒有抑制作用，並且厄他培南也不是P-糖蛋白介導轉運的底物。在人肝微粒體中進行的體外研究表明厄他培南對細胞色素6 種主要P450(CYP)同工酶(1A2、2C9、2C19、2D6、2E1 和 3A4)介導的代謝沒有抑制作用。厄他培南不太可能通過抑制P-糖蛋白或CYP 介導的藥物清除引起藥物間相互作用(參閱藥代動力學)。

除了丙磺舒以外，尚未研究過與特定的臨床藥物間的相互作用。

有文獻表明，合併碳青黴烯類用藥，包括厄他培南，患者接受丙戊酸或雙丙戊酸鈉會導致丙戊酸濃度降低。因為藥物相互作用，丙戊酸濃度會低於治療範圍，因此顛癇發作的風險增加。儘管藥物相互作用的機制尚不明確，體外和動物研究數據表明，碳青黴烯類藥物會抑制丙戊酸葡糖苷酸代謝（VPA-g）成丙戊酸的水解，降低丙戊酸血清濃度。(參閱 注意事項)

藥物過量

對本品藥物過量的處理尚無特定的資料。一般不太可能出現故意的本品過量。在健康成人志願者中，靜脈輸注本品3g/日共8 天沒有導致明顯的毒性。在成人臨床研究中，不慎在一天內給予高達3g 的本品沒有導致具有臨床重要性的不良事件。在兒童臨床研究中，單劑量靜脈輸注本品40mg/kg（體重），達最大劑量2g，沒有導致毒性。在兒科臨床研究中，單劑量靜脈輸注本品40mg/kg（體重），至最大劑量2g，沒有發現毒性作用。

當發生藥物過量時，應停止使用本品並給予一般的支持性治療，直到腎臟的清除發揮作用。

本品可通過血液透析清除。但尚無使用血液透析治療藥物過量的資料。