《新型組蛋白去乙醯化酶抑制劑的設計和合成》是依託南開大學，由沈傑擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：新型組蛋白去乙醯化酶抑制劑的設計和合成
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：沈傑
- 依託單位：南開大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
組蛋白去乙醯化酶抑制劑（HDACi）是一類新型的治療癌症的靶向藥物。本課題藉助於計算化學和蛋白結構分析。提出了兩條新型HDACi分子的研發方案。方案一，首先利用點擊化學和固相合成化學，完成發現苗頭化合物（hit）和最佳化先導化合物的（hit-to-lead）篩選過程，然後再利用電子等排和骨架躍遷的藥物設計原理，將先導化合物中的三唑環等結構替換為類藥性更好的結構。方案一已取得了階段性的進展，我們目前所得到的最優先導化合物，其活性已明顯優於上市HDACi藥物SAHA。方案二的核心是在HDACi分子設計中，使用次膦酸醯胺官能團作為結合鋅離子的官能團。這一設計是基於如下的假設：次膦酸醯胺官能團，可以模擬醯胺底物酶解過程中的四面體過渡態。
結題摘要
本項目是基於點擊化學研究設計新型組蛋白去乙醯化酶抑制劑，及其要學評價工作，基本完成了所有預設的科研目標， 已完成工作包括： （1）完成了84個化合物的合成和酶學篩選 （2）篩選了一個先導化合物NK-HDAC-1，並正在通過橫向合作，對其進行臨床前的抑制腫瘤活性研究。 （3）展開NK-HDAC-1的其它藥效學研究，包括類風濕關節炎CIA小鼠模型實驗和燒燙傷模型實驗。 （4）發展了了一種合成diazotransfer試劑的新化學方法，用以製備點擊化學所需要的含有疊氮官能團的有機中間體。（ 5）發展了利用點擊化學，模擬天然產物星形孢菌素，以合成激酶抑制劑的新方法。 科研期間，發表相關文章包括： （1） Cancer Chemotherapy and Pharmacology，2010 （2）EJMC, 2011 （3） JMC, 2012 （4）Chem Comm, 2012 （5） Inflammation, 2013 （6） Org Lett, 2013 （7）Oncology Reports，2013
