《設計、合成具有HDAC和Bcl-2雙重抑制作用的新型抗腫瘤藥物》是依託山東大學，由方浩擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：設計、合成具有HDAC和Bcl-2雙重抑制作用的新型抗腫瘤藥物
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：方浩
- 依託單位：山東大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
組蛋白去乙醯化酶（HDAC）是當前抗腫瘤藥物研究的重要靶標，2006年以來已有兩個HDAC 抑制劑上市。然而單獨使用HDAC抑制劑SAHA治療某些癌症時出現耐藥性問題。產生腫瘤耐藥性的原因很多，其中腫瘤細胞高表達Bcl-2等抗凋亡蛋白是重要的原因之一。近年來研究發現HDAC抑制劑SAHA與Bcl-2抑制劑ABT-737聯用時，可恢復耐藥瘤株對SAHA的敏感性，產生協同抗腫瘤作用。申請人在過去三年中發現多個有較高活性的新型HDAC抑制劑和Bcl-2蛋白抑制劑。本課題擬在課題組前期研究結果的基礎上，根據這兩類藥物的骨架結構特徵，運用相似結構片段融合方法和化學信息學手段，構建具有分子多樣性的化合物庫。通過虛擬篩選和成藥性預測，設計、合成一系列HDAC/Bcl-2雙靶點抑制劑。經過深入構效關係研究和活性評價，以期發現高效、低毒、可解決傳統HDAC抑制劑耐藥性問題的新型抗腫瘤藥物。
結題摘要
組蛋白去乙醯化酶（HDAC）是當前抗腫瘤藥物研究的重要靶標，然而單獨使用HDAC 抑制劑SAHA 治療某些癌症時出現耐藥性問題。產生腫瘤耐藥性的原因很多，其中腫瘤細胞高表達Bcl-2 等抗凋亡蛋白是重要的原因之一。近年來研究發現HDAC 抑制劑SAHA 與Bcl-2 抑制劑ABT-737 聯用時，可恢復耐藥瘤株對SAHA 的敏感性，產生協同抗腫瘤作用。本課題在前期研究結果的基礎上，根據這兩類藥物的骨架結構特徵，運用相似結構片段融合方法和化學信息學手段，研究了靶點蛋白亞型選擇性問題，並構建了具有分子多樣性的化合物庫；針對該靶標開發了藥物設計方法，指導新型醯基苯磺醯胺類、喹啉類，噻二唑類以及嘌呤類HDAC/Bcl-2 雙靶點抑制劑的設計合成。通過深入構效關係研究和活性評價，篩選出了1個候選藥物分子。另外，我們針對乙內醯脲衍生物其開展了合成方法學及色譜學研究，為後續深入研究鋪平了道路。
