《基於SLEF力場和QM/MM方法的HDAC2選擇性抑制劑設計研究》是依託中山大學，由巫瑞波擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：基於SLEF力場和QM/MM方法的HDAC2選擇性抑制劑設計研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：巫瑞波
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
組蛋白去乙醯化酶（HDACs）是當前備受矚目的新一代靶標。目前HDACs研究的重大挑戰之一是如何設計出亞型選擇性抑制劑分子，以提高抑制劑的療效並降低其毒性。HDAC2 隸屬於第I類HDACs，與I 類HDACs的其它亞型（HDAC1，3，8）具有高度的同源性。它的晶體結構最近才被測定，相關的機理研究也很匱乏。因此，HDAC2選擇性抑制劑的設計研究充滿挑戰。.本課題旨在通過基於機理的方法來設計出HDAC2選擇性抑制劑：利用我們自主發展的SLEF力場，以及先進的QM(DFT)/MM方法，結合虛擬篩選、分子動力模擬、MM-PBSA和FEP等手段，在原子甚至電子水平上探討HDAC2的內在作用機制。然後通過對I類HDACs不同亞型的比較研究，找出具有HDAC2亞型選擇性的抑制劑應當具備的結構因素，進而設計出具有亞型選擇性的HDAC2抑制劑分子，並最終通過生物活性實驗加以驗證。
組蛋白去乙醯化酶(HDACs)是目前用於治療癌症和其他疾病的重要靶點之一，如何設計並得到具有亞型選擇性的HDACs抑制劑分子，以提高抑制劑的治療活性並降低其毒副作用是目前HDACs研究的重大挑戰之一。HDAC的11個亞型中相似度(～97%)最高的就是HDAC1和HDAC2，傳統的設計方法很難加以區分。本項目對HDAC2的口袋的四個組成部分Cap-Linker Binding Channel-Zinc Binding Site-Foot Pocket分別作為對象進行了詳盡的分子機制研究，闡明了這四個部分對HDACs抑制劑產生選擇性的潛在作用，確定了一些重要殘基，隨後利用HDAC1和HDAC2在第二金屬位點的不同(K vs Ca)，開展SLEF力場和QM/MM水平的多尺度模擬，基於反應機制(反應性大小差異)開展了HDAC2選擇性抑制劑設計，並經由實驗驗證，我們獲得了首個也是目前唯一的具有HDAC2亞型選擇性的抑制劑，即具有β-查爾酮骨架的化合物，專利已經獲批。
