《突變KIT/AML1-ETO雙靶點阻斷對AML細胞殺傷作用及分子機制》是依託浙江大學，由俞文娟擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：突變KIT/AML1-ETO雙靶點阻斷對AML細胞殺傷作用及分子機制
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：俞文娟
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
急性髓細胞白血病（AML）常發生c-kit活化突變，導致耐藥率及復發率明顯增加，是治療AML的理想靶點。我們前期研究結果顯示：熱休克蛋白90（HSP90）抑制劑17AAG通過降解AML細胞系Kasumi-1細胞內突變KIT蛋白及下游信號分子，從而誘導細胞凋亡及部分分化，表明17AAG有潛力作為c-kit抑制劑治療白血病。AML1-ETO陽性AML易於發生c-kit突變，符合白血病發生的雙打擊理論。鑒於17AAG不能誘導Kasumi-1細胞發生終末分化，本項目將深入研究17AAG誘導細胞凋亡及部分分化的分子機制，並聯合AML1-ETO阻斷劑HDAC抑制劑和17AAG雙靶點阻斷AML1-ETO和c-kit，以期達到增強17AAG的抗白血病作用甚至AML細胞的終末分化；並在體外和動物實驗中闡明雙靶點阻斷在AML細胞中所產生的生物學作用及分子機制，為雙靶向治療AML提供理論基礎。
結題摘要
KIT突變是t(8;21) AML的不良預後因素。熱休克蛋白90（HSP90）是一種分子伴侶，往往用於穩定癌症細胞的突變原癌蛋白。17AAG是一種HSP90抑制劑，我們的研究證實它能破壞Kasumi-1細胞突變KIT的下游信號途徑，從而抑制細胞增殖，同時誘導白血病細胞發生分化，凋亡及周期阻滯。AML1-ETO融合基因及突變KIT在Kasumi-1細胞中起著雙打擊作用。組蛋白去乙醯化酶抑制劑ITF2357能阻斷AML1-ETO，並亦能抑制Kasumi-1細胞增殖，誘導細胞發生凋亡，分化及周期阻滯。聯合17AAG及ITF2357處理Kasumi-1細胞能夠產生協同作用。以上結果同時得到動物實驗的證實。我們的研究結果證實突變KIT及HSP90是AML治療中非常有效的分子靶點。
