《多發性硬化的神經免疫網路調控機制研究》是依託上海交通大學，由康自珍擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：多發性硬化的神經免疫網路調控機制研究
- 項目類別：重大研究計畫
- 項目負責人：康自珍
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
實驗性自身免疫性腦脊髓膜炎（EAE）是多發性硬化（MS）的動物模型，是研究神經免疫的重要工具。我們在前期首次發現NG2+膠質細胞在EAE 的病理髮生中具有重要作用；闡明了IL-17 在EAE 中的靶細胞為神經幹細胞來源的NG2＋神經膠質細胞；同時利用基因表達譜尋找EAE的新的靶向分子。在MS的病理髮生和進程中，免疫系統和神經系統相互作用、互為調控，形成一個非常複雜的神經免疫調控網路。多發性硬化的神經免疫網路調控機制目前還很不清楚。因此本課題將用EAE作為動物模型，重點研究T細胞和NG2＋膠質細胞在MS的神經免疫網路調控中的作用機制，從而為MS和其它神經免疫相關疾病的治療提供理論基礎和新的治療靶點。
結題摘要
a. 揭示NG2+膠質細胞在不同類型EAE中的作用異同： NG2+膠質細胞在實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）中的作用機制還不清楚。我們套用PDGFRα-CreER特異地誘導白喉毒素（DTA）在NG2+膠質細胞中表達，成功地在小鼠中樞神經系統（CNS）中部分剔除NG2+膠質細胞。我們發現CNS中部分剔除NG2+膠質細胞的小鼠在誘導Active-EAE和Th1-EAE的發病過程中，表現為臨床症狀減輕、髓鞘蛋白脫落減少以及炎症細胞浸潤減少，說明NG2+膠質細胞能夠增強膠質細胞以減輕Active-EAE和Th1-EAE的發病程度。與此相反，在Th17-EAE小鼠中，NG2+膠質細胞能夠抑制EAE地發生。我們的結果提示NG2+膠質細胞在不同誘導方式EAE發生中的作用是不同的，因此在治療方法上也應該有差異的。這一結果為多發性硬化（MS）病人的治療提供了新的靶點和策略。相關論文在投稿中。 b. 揭示LRRK2的免疫學功能：LRRK2基因遺傳多態性與多種疾病相關，然而LRRK2的生理性功能仍不清楚。本研究證實LRRK2對NLRC4炎症小體的活化是必須的。在機制研究方面，發現S. Typhimurium感染後LRRK2結合NLRC4。同時，結構分析發現LRRK2通過其WD40結構域和NLRC4的LRR結構域結合。另外，LRRK2促進NLRC4 Ser533磷酸化進而參與NLRC4炎症小體組裝過程。體內實驗結果發現S. Typhimurium感染後LRRK2敲除小鼠中IL-1β產生顯著減少，並導致各臟器中細菌含量增加和更高的致死率。因此，本課題研究發現了LRRK2通過促進NLRC4炎症小體參與機體抵抗感染的新機制。論文發表在Journal of Experimental Medicine。 c．揭示LKB1在腸道區域免疫的新機制： 套用腸道上皮細胞特異性LKB1基因敲除小鼠（簡寫為LKB1ΔIEC），我們發現LKB1ΔIEC小鼠易發腸炎。研究發現LKB1△IEC小鼠在穩態情況下腸道上皮細胞IL-18及IL-18相關抗菌肽（AMP）的產生顯著減少，且腸道菌群紊亂。同時，LKB1ΔIEC小鼠顯著增加的腸炎易感性可以通過同籠飼養實驗傳播給LKB1WT對照小鼠；綜上所述，腸道上皮細胞中LKB1通過影響腸道菌群組成而抑制腸道炎症的發生。相關論文在修稿階段。
