《腺苷受體A2B作為多發性硬化症治療靶點及機制研究》是依託同濟大學，由杜昌升擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：腺苷受體A2B作為多發性硬化症治療靶點及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：杜昌升
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
腺苷受體是典型的G蛋白偶聯受體，在人類正常生理功能調節和重大疾病發生中發揮重要作用，針對其四個成員均已有藥物獲FDA批准或正在進行新藥申請，這些藥物被廣泛套用於癌症、心臟病、神經退行性疾病、自身免疫疾病等的治療或臨床實驗。而它們在多發性硬化症（MS）中的作用報導極少，我們發現，與正常小鼠相比，在MS動物模型－EAE小鼠中腺苷受體A2B表達顯著增加，A2B特異性拮抗劑能有效治療EAE並顯著降低小鼠體內的白介素(IL)-6及IL-17的表達。文獻報導激活A2B受體能刺激抗原遞呈細胞大量分泌IL-6，而IL-6的增加能夠促進TH17細胞的分化並直接導致MS發病。基於此，我們提出A2B－IL-6－TH17－EAE的工作假說，擬從體內、體外兩條線；受體、IL-6、TH17三個層面；受體基因干預及藥物干預兩種手段闡明A2B在MS中是否起作用，其機制是什麼，並試圖探索A2B作為靶點治療MS的可能性。
結題摘要
多發性硬化症（Multiple sclerosis, MS）是一種主要危害青壯年、且很難治癒的高致殘自身免疫病， 有著“死不了的癌症” 之稱。GPCR 超家族成員廣泛地參與細胞增殖、分化、以及各類生理活動的調控，一直是熱門藥靶。然而GPCR 在T 細胞分化調控中的報導極少，我們的工作發現GPCR 在MS 病人中表達顯著上調，相應的抑制劑可以顯著的減緩MS模型小鼠的疾病症狀。我們發現，白三烯受體通過破壞血腦屏障誘發疾病，抑制該受體可有效減輕病症（J Immunol，2011）；發現腺苷受體促進白介素6 的分泌、增強TH17 細胞分化、加重疾病，阻斷該受體顯著緩解這些症狀（J Immunol，2013）；關於GPCR與MS疾病的綜述在Cell Research雜誌上發表（Cell Res，2013）。另發現口服一種抗癲癇藥物可有效的預防和治療MS（JBC，2012）。此外，我們正在進行的一項研究發現，GPCR還能夠調控神經系統中神經纖維外髓鞘蛋白的修復從而對MS疾病有重要的調控作用，通過給疾病小鼠餵食這些受體的激動劑可以有效恢復受損的髓鞘，並緩解疾病的發病強度，推遲疾病的起病時間（Nature communication，in revision）。另外，我還通過改良EAE疾病小鼠脊髓切片的HE和快藍染色方法，從而方便科研人員用冰凍切片一種材料同時精細HE,快藍以及免疫螢光觀察（中國細胞生物學學報，2015-1）。我們還通過總結嘌呤受體的研究進展，發現嘌呤受體家族部分成員密切的參與了EAE相關炎症反應，為後續尋找新的課題提供了線索（中國細胞生物學學報，2015-2）這些發現證實GPCR在多發性硬化的發病中起著重要的作用，為探索治療自身免疫疾病的提供了新的潛在靶點。
