《白三烯受體在多發性硬化症中的作用及機制研究》是依託同濟大學，由杜昌升擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：白三烯受體在多發性硬化症中的作用及機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：杜昌升
- 依託單位：同濟大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
最大細胞表面受體家族、十次諾貝爾獎對象、全球最大的藥靶，這些標籤表明了G蛋白偶聯受體（GPCR）在人類健康中的重要性及研究熱度。前人及我們的報導提示GPCR在多發性硬化症（MS）中同樣重要，而系統深入的研究仍然缺乏。我們平行精確檢測365個受體在MS模型小鼠（EAE）中的時空表達譜，發現白三烯受體成員之一上調近百倍位列首位，另三個也有顯著變化，受體藥物干預能顯著抑制EAE發病，與前人及我們的報導一致。此前的研究以藥物干預為主要手段，細胞機制有待闡明，而利用全身敲除結合條件敲除的方法研究基因功能逐漸成為目前公認的金標準。本項目擬首先研究全身敲除白三烯受體對EAE的影響；其次從DC功能、T細胞分化/遷移/趨化、星形/少突/小膠質細胞功能等MS主要相關細胞逐一探索受體作用的細胞機制；最後用相應條件敲除小鼠結合EAE建模明確受體功能及機制。為MS及其它自身免疫病的診治提供基於GPCR的新靶點。
結題摘要
最大細胞表面受體家族、十次諾貝爾獎對象、全球最大的藥靶，這些標籤表明了G蛋白偶聯受體（GPCR）在人類健康中的重要性及研究熱度。前人及我們的報導提示GPCR在多發性硬化症（MS）中同樣重要，而系統深入的研究仍然缺乏。我們平行精確檢測365個受體在MS模型小鼠（EAE）中的時空表達譜，發現白三烯受體成員之一上調近百倍位列首位，另三個也有顯著變化，受體藥物干預能改善EAE發病，與前人及我們的報導一致。此前的研究以藥物干預為主要手段，細胞機制有待闡明，而利用全身敲除結合條件敲除的方法研究基因功能逐漸成為目前公認的金標準。為此本項目擬首先研究全身敲除白三烯受體對EAE的影響；其次從DC功能、T細胞分化/遷移/趨化、星形/少突/小膠質細胞功能等MS主要相關細胞逐一探索受體作用的細胞機制；最後用相應條件敲除小鼠結合EAE建模明確受體功能及機制。為MS及其它自身免疫病的診治提供基於GPCR的新靶點。 在本項目的支持下，我們深入研究了包括白三烯在內的幾個主要GPCR受體在多發性硬化中的功能及機制，取得了一系列的主要進展，包括發現白三烯受體cysLT1調控T細胞遷移促進致病性細胞進入中樞神經系統、以及白三烯受體BLT1在調節DC細胞因子分泌中的重要功能；揭示了腺苷受體A2B在樹突細胞(DC)白介素6分泌過程中的調控作用；發現抗癲癇藥物丙戊酸鈉（VPA）能調節T細胞免疫平衡及有效減輕小鼠疾病症狀，提示VPA在治療MS中的潛在價值；發現阿片受體KOR在髓鞘恢復以及EAE發病過程中的重要作用；篩選發現治療皰疹病毒的藥物BVDU具有抑制DC細胞分泌IL6，並且具有治療EAE小鼠的價值；發現嘌呤受體P2Y12通過調節Th17分化，並參與EAE的病理過程；發現GPCR信號轉導分子Gaq在多發性硬化發生中起著重要的調控作用。綜上，我們系統闡述了GPCR在治療多發性硬化中的作用及機制，為疾病治療提供了許多潛在的治療靶點。在權威期刊上發表包括Nature communications在內的SCI論文7篇，申報專利4項，相關成果詳細情況參見成果線上。
