《IFN-β調控OPN/Th17炎性通路在多發性硬化中的機理研究》是依託上海交通大學，由陳廣潔擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：IFN-β調控OPN/Th17炎性通路在多發性硬化中的機理研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳廣潔
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
多發性硬化（MS）發病機制複雜，迄今難以治癒。IFN-β是一種治療MS有效的免疫調節藥物，但其調控機制和作用靶點尚有待明確。我們前期研究首次發現IFN-β可直接作用於CD4+T細胞， 抑制MS患者OPN及Th17細胞因子IL-17、IL-21的表達，提示OPN/Th17炎性通路在IFN-β干預MS中有重要作用，但具體機制不明。本研究將以上述發現為線索，以CD4+T細胞為主要研究對象，結合干預調節和基因轉錄調控等手段開展體內體外研究，籍此明確IFN-β、Th17/Th17細胞因子和OPN之間相互作用關係及其信號通路，進一步探討IFN-β抑制T細胞炎性浸潤的調節機制。在此基礎上，以期發現相關膜分子和信號分子等潛在靶分子，並驗證其在MS中的免疫調節作用。為進一步闡釋MS發病機制和IFN-β免疫調節機理，以及為臨床治療尋找新的干預手段提供理論和實驗依據。
結題摘要
多發性硬化（MS）發病機制複雜，迄今難以治癒。IFN-β是一種治療MS有效的免疫調節藥物，但其調控機制和作用靶點尚有待明確。我們前期研究首次發現IFN-β可直接作用於CD4+T細胞， 抑制MS患者OPN及Th17細胞因子IL-17、IL-21的表達，提示OPN/Th17炎性通路在IFN-β干預MS中有重要作用，但具體機制不明。本研究以上述發現為線索，以CD4+T細胞為主要研究對象，結合干預調節和基因轉錄調控等手段開展體內體外研究，籍此明確IFN-β、Th17/Th17細胞因子和OPN之間相互作用關係及其信號通路，進一步探討IFN-β抑制T細胞炎性浸潤的調節機制。 我們發現IFN-β能夠明顯改善EAE疾病症狀。IFN-β治療組小鼠中樞神經系統內浸潤的T細胞數量減少，並且Th1和Th17細胞的絕對數量也明顯降低；相應細胞因子IFN-γ、IL-17、OPN的水平明顯降低，相關轉錄因子的表達也明顯降低；體外分化實驗顯示IFN-β可抑制Th17的分化，並可通過抑制OPN誘導的Th17細胞的分化；IFN-β對Th17細胞的影響通過抑制JAK-STAT中的轉錄因子STAT3和升高STAT1而實現、IFN-β對炎性通路的抑制通過抑制PI3K/AKT/NF-κB途徑而起作用。 而Treg細胞則在IFN-β處理後有一定程度的上調， TGF-β的含量也有明顯上升；體外分化實驗也顯示IFN-β處理可以上調Treg的分化。上述結果提示IFN-β可調節Th17/Treg的格局，IFN-β通過直接影響或通過抑制OPN間接調節Th17分化。 IFN-β治療組小鼠外周和中樞內表達CCR5和CXCR3的T細胞、表達CCR2、CCR4和CCR6 T細胞明顯減少，這些趨化因子受體分別優先表達於Th1和Th17細胞表面。上述趨化因子受體的相應配體CCL3、CCL4、CCL5、CXCL10、CCL2、CCL22和CCL20在血清和腦組織勻漿上清中的含量也是明顯下降的，並且發現趨化因子的含量與疾病臨床評分呈明顯的正相關。另一方面我們的研究表明，IFN-β能夠明顯抑制疾病早期和高峰期小鼠體內OPN的含量，而OPN可通過激活NF-κB，MAPK，PI3K信號途徑促進趨化因子的表達；IFN-β通過影響p38和ERK1/2途徑能夠直接影響或通過抑制OPN間接調節趨化因子誘導的T細胞的遷移，進而緩解EAE的疾病進程。
