《CD27low NK細胞亞群調控髓鞘反應性TH17細胞促進EAE的發生及機制》是依託華中科技大學，由鄭芳擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：CD27low NK細胞亞群調控髓鞘反應性TH17細胞促進EAE的發生及機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：鄭芳
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
多發性硬化症(MS)是典型的T細胞介導的中樞神經系統自身免疫病，實驗性自身免疫性腦脊髓炎（EAE）是公認的MS動物模型。傳統觀點認為TH1細胞是參與MS/EAE發生的主要T細胞亞群，其後發現TH17細胞在MS/EAE早期進程中發揮重要作用。本實驗室前期研究證明，NK細胞(尤其是CD27low NK細胞亞群)參與EAE發生和早期進程，與TH17細胞的作用時相重疊，但其機制和生物學意義尚不清楚。申報者推測，EAE發生和早期進展中，CD27low NK細胞可能通過調控髓鞘反應性TH17細胞而發揮作用。本項目擬利用小鼠EAE模型，觀察CD27low NK細胞直接（通過細胞間接觸或分泌細胞因子）或間接（通過Treg、DC）調控TH17細胞活化、分化、擴增和趨化的效應，探討其參與EAE發生和早期進程的作用及機制，以期從固有免疫調節適應性免疫的角度，深入闡明EAE發生機制，並為MS預防和治療提供新靶點。
結題摘要
人多發性硬化症（multiple sclerosis，MS）和動物的實驗性自身免疫性腦脊髓炎（experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE）是典型的T細胞介導的自身免疫病，TH17和TH1細胞在疾病進程中發揮關鍵作用。調控TH17和TH1細胞的活化，分化能夠調控疾病的發展和嚴重程度。前期研究中發現，NK細胞能夠促進疾病發生，加重病情，影響TH細胞的功能，但細胞與分子機制不清楚。尤其是NK細胞可分為多個亞群，不同亞群表型功能各異，促進MS/EAE的主要NK細胞亞群，亦需闡明。本項目從固有免疫（NK細胞）調控特異性免疫細胞（TH細胞）的角度，闡明EAE發生髮展機制。已完成主要研究內容，達到預期目標。發表多篇研究論文，培養5名研究生。 主要內容：利用小鼠EAE模型，觀察NK細胞對髓鞘反應性TH17細胞激活、分化、擴增和趨化的直接調控作用，以及NK細胞通過調控DC、Treg細胞而影響TH17細胞生物學行為的作用，探討NK細胞促進EAE/MS發生髮展的細胞和分子機制。同時也探討了NK細胞殺傷功能的調控機制。 重要結果：抗原免疫後，EAE發病前1-9天，在外周免疫器官，NK細胞，T細胞，DC和巨噬細胞等數量動態上升，清除NK細胞可顯著降低外周免疫器官DC和巨噬細胞表面共刺激分子的表達，及TH17細胞的數量；顯著減弱疾病嚴重程度；轉輸CD27lowNK細胞，加重疾病，機制為NK細胞促進了抗原提呈細胞DC和巨噬細胞介導的TH17細胞的活化，增殖與分化。利用meta分析發現可以來源於NK細胞的細胞因子TNF的基因-308位的A/G多態性可以顯著影響MS發病的危險度。在研究過程中，意外發現，用於清除NK細胞的抗ASGM1分子的抗體導致小鼠休剋死亡。進而發現該抗體能模擬ASGM1配體鞭毛蛋白的作用，激活嗜鹼粒細胞，釋放PAF，引起血管擴張，通透性增大，體溫降低等休克症狀，類似全身性超敏反應。但該反應不依賴抗體和抗體受體途徑。NK細胞殺傷功能存在通過繼發性胞吞途徑的自我調控和所處環境中大分子量蛋白的外在調控。 科學意義：為MS的發生髮展機制提供了新的實驗依據，並為該病的防治和臨床干預提供了線索和靶點NK細胞和TNF。
