多發性硬化

多發性硬化（multiple sclerosis，MS）是以中樞神經系統白質炎性脫髓鞘病變為主要特點的自身免疫病。本病最常累及的部位為腦室周圍白質、視神經、脊髓、腦幹和小腦，主要臨床特點為中樞神經系統白質散在分布的多病灶與病程中呈現的緩解復發，症狀和體徵的空間多發性和病程的時間多發性。

2018年5月11日，國家衛生健康委員會等5部門聯合制定了《第一批罕見病目錄》，多發性硬化被收錄其中。

基本介紹

• 西醫學名：多發性硬化
• 英文名稱：multiple sclerosis，MS
• 所屬科室：內科 - 神經內科
• 主要病因：病毒感染，免疫因素，遺傳傾向，環境因素等

疾病病因和發病機制

病因和發病機制至今尚未完全明確，近幾年的研究提出了自身免疫、病毒感染、遺傳傾向、環境因素及個體易感因素綜合作用的多因素病因學說。

病毒感染及分子模擬學說

研究發現，本病最初發病或以後的復發．常有一次急性感染。多發性硬化患者不僅麻疹病毒抗體效價增高，其他多種病毒抗體效價也增高。感染的病毒可能與中樞神經系統（CNS）髓鞘蛋白或少突膠質細胞存在共同抗原，即病毒胺基酸序列與MBP等神經髓鞘組分的某段多肽胺基酸序列相同或極為相近，推測病毒感染後體內T細胞激活並生成病毒抗體，可與神經髓鞘多肽片段發生交叉反應，導致脫髓鞘病變。

自身免疫學說

實驗性變態反應性腦脊髓炎(experimental allergy encephalomyelitis，EAE)，其免疫發病機制和病損與MS相似，如針對自身髓鞘鹼性蛋白（meyelin basic protine，MBP）髓鞘鹼性蛋白（meyelin basic protein，MBP）產生的免疫攻擊，導致中樞神經系統白質髓鞘的脫失，出現各種神經功能的障礙。同時臨床上套用免疫抑制藥或免疫調節藥物對MS治療有明顯的緩解作用，從而提示MS也可能是一種與自身免疫有關的疾病。

遺傳學說

研究發現，多發性硬化病人約10%有家族史，患者第l代親屬中多發性硬化發病幾率較普通人群增高5～15倍；單卵雙胞胎中，患病幾率可達50%。

地理環境

流行病資料表明，接近地球兩極地帶，特別是北半球北部高緯度地帶的國家，本病發病率較高。MS高危地區包括美國北部、加拿大、冰島、英國、北歐、澳洲的塔斯馬尼亞島和紐西蘭南部，患病率為40/10萬或更高。赤道國家發病率小於1/10萬，亞洲和非洲國家發病率較低，約為5/10萬。我國屬於低發病區，與日本相似。

其他

誘發因素感染、過度勞累、外傷、情緒激動，以及激素治療中停藥等，均可促發疾病或促使本病復發或加重。

病理

特徵性病理改變是中樞神經系統白質內多發性脫髓鞘斑塊，多位於側腦室周圍，伴反應性膠質增生，也可有軸突損傷。病變可累及大腦白質、脊髓、腦幹、小腦和視神經。腦和脊髓冠狀切面肉眼可見較多粉灰色分散的形態各異的脫髓鞘病灶，大小不一，直徑1～20mm，以半卵圓中心和腦室周圍，尤其是側腦室前角最多見。鏡下可見急性期髓鞘崩解和脫失，軸突相對完好，少突膠質細胞輕度變性和增生，可見小靜脈周圍炎性細胞（單核、淋巴和漿細胞）浸潤。病變晚期軸突崩解，神經細胞減少，代之以神經膠質形成的硬化斑。

臨床表現

1.年齡和性別起病年齡多在20～40歲，10歲以下和50歲以上患者少見，男女患病之比約為1∶2。

2.起病形式以亞急性起病多見，急性和隱匿起病僅見於少數病例。

3.臨床特徵絕大多數患者在臨床上表現為空間和時間多發性。空間多發性是指病變部位的多發，時間多發性是指緩解-復發的病程。少數病例在整個病程中呈現單病灶徵象。單相病程多見於以脊髓徵象起病的緩慢進展型多發性硬化和臨床少見的病勢兇險的急性多發性硬化。

4.臨床症狀和體徵由於多發性硬化患者大腦、腦幹、小腦、脊髓可同時或相繼受累，故其臨床症狀和體徵多種多樣。多發性硬化的體徵常多於症狀，例如主訴一側下肢無力、麻木刺痛的患者，查體時往往可見雙側皮質脊髓束或後索受累的體徵。多發性硬化的臨床經過及其症狀體徵的主要特點歸納如下：

肢體無力

最多見，大約50%的患者首發症狀包括一個或多個肢體無力。運動障礙一般下肢比上肢明顯，可為偏癱、截癱或四肢癱，其中以不對稱癱瘓最常見。腱反射早期正常，以後可發展為亢進，腹壁反射消失，病理反射陽性。

感覺異常

淺感覺障礙表現為肢體、軀幹或面部針刺麻木感，異常的肢體發冷、蟻走感、瘙癢感以及尖銳、燒灼樣疼痛及定位不明確的感覺異常。疼痛感可能與脊髓神經根部的脫髓鞘病灶有關，具有顯著特徵性。亦可有深感覺障礙。

眼部症狀

常表現為急性視神經炎或球後視神經炎，多為急性起病的單眼視力下降，有時雙眼同時受累。眼底檢查早期可見視乳頭水腫或正常，以後出現視神經萎縮。約30%的病例有眼肌麻痹及復視。眼球震顫多為水平性或水平加旋轉性。病變侵犯內側縱束引起核間性眼肌麻痹，侵犯腦橋旁正中網狀結構（paramedian pontine reticular formation，PPRF）腦橋旁正中網狀結構（paramedian pontine reticular formation，PPRF）導致一個半綜合徵。

共濟失調

30%～40%的患者有不同程度的共濟運動障礙，但Charcot三主征（眼震、意向震顫和吟詩樣語言）僅見於部分晚期多發性硬化患者。

發作性症狀

是指持續時間短暫、可被特殊因素誘發的感覺或運動異常。發作性的神經功能障礙每次持續數秒至數分鐘不等，頻繁、過度換氣、焦慮或維持肢體某種姿勢可誘發，是多發性硬化特徵性的症狀之一。強直痙攣、感覺異常、構音障礙、共濟失調、癲癇和疼痛不適是較常見的多發性硬化發作性症狀。其中，局限於肢體或面部的強直性痙攣，常伴放射性異常疼痛，亦稱痛性痙攣，發作時一般無意識喪失和腦電圖異常。被動屈頸時會誘導出刺痛感或閃電樣感覺，自頸部沿脊柱放散至大腿或足部，稱為萊爾米特徵（Lhermitte sign）萊爾米特徵（Lhermitte sign），是因屈頸時脊髓局部的牽拉力和壓力升高、脫髓鞘的脊髓頸段後索受激惹引起。

精神症狀

在多發性硬化患者中較常見，多表現為抑鬱、易怒和脾氣暴躁，部分患者出現欣快、興奮，也可表現為淡漠、嗜睡、強哭強笑、反應遲鈍、智慧型低下、重複語言、猜疑和被害妄想等。可出現記憶力減退、認知障礙。

其他症狀

膀胱功能障礙是多發性硬化患者的主要痛苦之一，包括尿頻、尿急、尿瀦留、尿失禁，常與脊髓功能障礙合併出現。此外，男性多發性硬化患者還可出現原發性或繼發性性功能障礙。

多發性硬化尚可伴有周圍神經損害和多種其他自身免疫性疾病，如風濕病、類風濕綜合徵、乾燥綜合徵、重症肌無力等。多發性硬化合併其他自身免疫性疾病是由於機體的免疫調節障礙引起多個靶點受累的結果。

臨床分型

美國多發性硬化學會1996年根據病程將該病分為以下四型（表格1），該分型與多發性硬化的治療決策有關。

表格1 多發性硬化的臨床分型

復發-緩解型（relapsing remitting，R-R）	臨床最常見，約占85%，疾病早期出現多次復發和緩解，可急性發病或病情惡化，之後可以恢復，兩次復發間病情穩定
繼發進展型（secondary-progressive，SP）	R-R型患者經過一段時間可轉為此型，患病25年後80%的患者轉為此型，病情進行性加重不再緩解，伴或不伴急性復發原發進展型
原發進展型（primary-progressive，PP）	約占10%，起病年齡偏大（40～60歲），發病後輕偏癱或輕截癱在相當長時間內緩慢進展，發病後神經功能障礙逐漸進展，出現小腦或腦幹症狀
進展復髮型（primary-relapsing，PR）	臨床罕見，在原發進展型病程基礎上同時伴急性復發

輔助檢查

腦脊液檢查、誘發電位和磁共振成像三項檢查對多發性硬化的診斷具有重要意義。

1.腦脊液（CSF）檢查可為MS臨床診斷提供重要證據。

（1）CSF單個核細胞（mononuclear cell，MNC）數：輕度增高或正常，一般在15×10∧6/L以內，約1/3急性起病或惡化的病例可輕至中度增高，通常不超過50×10∧6/L，超過此值應考慮其他疾病而非MS。約40%MS病例CSF蛋白輕度增高。

（2）IgG鞘內合成檢測：MS的CSF-IgG增高主要為CNS內合成，是CSF重要的免疫學檢查。①CSF-IgG指數：是IgG鞘內合成的定量指標，見於約70%以上MS患者，測定這組指標也可計算CNS24小時IgG合成率，意義與IgG指數相似；②CSF-IgG寡克隆帶（oligoclonal bands，OB）CSF-IgG寡克隆區帶（oligoclonal bands，OB）：是IgG鞘內合成的定性指標，OB陽性率可達95%以上。但應同時檢測CSF和血清，只有CSF中存在OB而血清缺如才支持MS診斷。

2.誘發電位包括視覺誘發電位（VEP）、腦幹聽覺誘發電位（BAEP）和體感誘發電位（SEP）等，50%～90%的MS患者可有一項或多項異常。

3. MRI檢查解析度高，可識別無臨床症狀的病灶，使MS診斷不再只依賴臨床標準。可見大小不一類圓形的T1低信號、T2高信號，常見於側腦室前角與后角周圍、半卵圓中心及胼胝體，或為融合斑，多位於側腦室體部；腦幹、小腦和脊髓可見斑點狀不規則T1低信號及T2高信號斑塊；病程長的患者多數可伴腦室系統擴張、腦溝增寬等腦白質萎縮徵象。

診斷和鑑別診斷

診斷

診斷的本質是時間和空間的多發性。以往國內外多採用的診斷標準是在1983年華盛頓召開的關於多發性硬化診斷專題會議上制定的，即Poser診斷標準（表格2）（符合其中一條）。

表格2 Poser（1983年）的診斷標準

臨床確診MS（clinical definite MS，CDMS）	①病程中兩次發作和兩個分離病灶臨床證據；②病程中兩次發作，一處病變臨床證據和另一部位亞臨床證據
實驗室檢查支持確診MS（laboratory supported definite MS，LSDMS）	①病程中兩次發作，一處病變臨床證據，CSF OB/IgG（+）；②病程中一次發作，兩個分離病灶臨床證據，CSF OB/IgG（+）；③病程中一次發作，一處病變臨床證據和另一病變亞臨床證據，CSF OB/IgG（+）
臨床可能MS（clinical probable MS，CPMS）	①病程中兩次發作，一處病變臨床證據；②病程中一次發作，兩個不同部位病變臨床證據；③病程中一次發作，一處病變臨床證據和另一部位病變亞臨床證據
實驗室檢查支持可能MS（laboratory supported probable MS，LSPMS）	病程中兩次發作，CSF OB/IgG，兩次發作需累及CNS不同部位，須間隔至少一個月，每次發作需持續24小時應注意不能根據任何單一症狀或體徵診斷MS，應以提示中樞神經系統不同時間、不同部位病變的全部臨床表現作為診斷依據。

隨著影像技術的發展，人們對該病的全面深入研究，以及早期診治的必要性，MS的診斷標準不斷得到更新。2001年McDonald診斷標準具有較大突破，將Poser診斷標準中對MS的診斷由四類（臨床確診、實驗室支持確診、臨床可能、實驗室可能）簡化為兩類（確診、可能），並引入MRI檢查結果，並提出原發進展型多發性硬化（primary progressive multiple sclerosis，PPMS）的診斷標準。2005年修訂版McDonald診斷標準更加強調MRI病灶在時間多發性上的重要性，進一步闡釋了脊髓病變在診斷中的意義，簡化了PPMS的診斷。這一診斷標準在近年來已在世界範圍內廣泛套用。從MS診斷標準的發展過程來看，發展趨勢是早期診斷，在不降低特異性的同時提高診斷的敏感性，明確診斷概念，簡化診斷過程。

2010年5月在愛爾蘭首都都柏林，多發性硬化診斷國際專家小組（簡稱“國際專家小組”）依據近年來有關MS診斷的研究和專家意見，討論了進一步闡述時空多發性的必要性，以及擬將該標準套用於兒童人群、亞洲人群及拉丁美洲人群，第二次修訂了McDonald診斷標準（表格3）。

表格3 2010年修訂版MS診斷標準

臨床表現	診斷MS需要的附加證據
≥2次臨床發作a；≥2個病灶的客觀臨床證據或1個病灶的客觀臨床證據並有1次先前發作的合理證據b	無c
≥2次臨床發作a；1個病灶的客觀臨床證據	空間的多發性需具備下列2項中的任何一項： MS 4個CNS典型病灶區域（腦室旁、近皮層、幕下和脊髓）d中至少2個區域有≥1個T2病灶； 等待累及CNS不同部位的再次臨床發作a；
1次臨床發作a；≥2個病灶的客觀臨床證據	時間的多發性需具備下列3項中的任何一項： 任何時間MRI檢查同時存在無症狀的釓增強和非增強病灶； 隨訪MRI檢查有新發T2病灶和/或釓增強病灶，不管與基線MRI掃描的間隔時間長短； 等待再次臨床發作a；
1次臨床發作a；1個病灶的客觀臨床證據（臨床孤立綜合徵）	空間的多發性需具備下列2項中的任何一項： MS 4個CNS典型病灶區域（腦室旁、近皮層、幕下和脊髓）d中至少2個區域有≥1個T2病灶； 等待累及CNS不同部位的再次臨床發作a； 時間的多發性需具備以下3項中的任何一項： 任何時間MRI檢查同時存在無症狀的釓增強和非增強病灶； 隨訪MRI檢查有新發T2病灶和/或釓增強病灶，不管與基線MRI掃描的間隔時間長短； 等待再次臨床發作a；
提示MS的隱襲進展性神經功能障礙（PPMS）	回顧或前瞻研究證明疾病進展1年並具備下列3項中的2項d： MS典型病灶區域（腦室旁、近皮層或幕下）有≥1個T2病灶以證明腦內病灶的空間多發性； 脊髓內有≥2個T2病灶以證明脊髓病灶的空間多發性； CSF陽性結果（等電聚焦電泳證據有寡克隆區帶和/或IgG指數增高）；
臨床表現符合上述診斷標準且無其他更合理的解釋時，可明確診斷為MS；疑似MS，但不完全符合上述診斷標準時，診斷為“可能的MS”；用其他診斷能更合理地解釋臨床表現時，診斷為“非MS”。; a 一次發作（復發、惡化）定義為：由患者主觀敘述或客觀檢查發現的具有CNS急性炎性脫髓鞘病變特徵的當前或既往事件，持續至少24小時，無發熱或感染徵象。臨床發作需由同期的神經系統檢查證實，在缺乏神經系統檢查證據時，某些具有MS典型症狀和進展特點的既往事件亦可為先前的脫髓鞘事件提供合理證據。患者主觀敘述的發作性症狀（既往或當前）應是持續至少24 h的多次發作。確診MS前需確定：①至少有1次發作必須由神經系統檢查證實；②既往有視覺障礙的患者視覺誘發電位陽性；或 ③MRI檢查發現與既往神經系統症狀相符的CNS區域有脫髓鞘改變。; b 根據2次發作的客觀證據所做出的臨床診斷最為可靠。在缺乏神經系統檢查證實的客觀證據時，對1次既往發作的合理證據包括：①具有炎性脫髓鞘病變典型症狀和進展特點的既往事件；②至少有1次被客觀證據支持的臨床發作。; c 不需要附加證據。但做出MS相關診斷仍需滿足診斷標準的影像學要求。當影像學或其他檢查（如CSF）結果為陰性時，應慎下MS診斷，需考慮其他診斷。診斷MS前必須滿足：臨床表現無其他更合理的解釋，且必須有支持MS的客觀證據。; d 不需要釓增強病灶。對有腦幹或脊髓綜合徵的患者，其責任病灶不在MS病灶數統計之列。

鑑別診斷

MS需與以下各類白質病變相鑑別：

1.感染：包括HIV、結核、梅毒、Whipple等，可結合病史、其他系統伴隨表現、腦脊液實驗室檢驗結果等進行鑑別。

2.炎症：ADEM、NMO、橋本腦病、白塞氏病、神經系統結節病。

3.代謝性/營養性：Wernike腦病、亞急性聯合變性、腦白質營養不良。

4.線粒體病：MELAS、Leigh病、Leber病；可通過線粒體基因檢查進一步鑑別。

5.血管病：血管炎、脊髓動靜脈瘺和畸形，需通過活檢、血管造影等進一步明確診斷。

6.腫瘤相關：原發中樞神經系統淋巴瘤、副腫瘤綜合徵；此類疾病臨床及影像表現可與MS相似，需通過腫瘤相關檢查進一步鑑別。

7.其他：SCA、CO中毒、可逆性腦病、頸椎病導致脊髓壓迫症、熱帶痙攣性截癱（tropicalspasticparaplegia，TSP）。

其中主要需與ADEM及NMO進行鑑別，具體如表格4，表格5

表格4 MS及ADEM的鑑別要點

	鑑別特點	MS	ADEM
1	發病年齡	較大（少年）女>男	較幼（<10歲），無性別差異
2	“感冒樣”前驅	不一定有	很經常
3	腦病症狀	疾病早期很少	必備
4	驚厥	很少	不一定有
5	發作周期性	分次發作，間隔至少4周	單次性，最長持續可達12周
6	MRI的灰白質大片病灶	很少	經常見到
7	MRI影像增強圖	經常見到	經常見到
8	MRI追蹤改變	又復發和新病灶出現	病灶可消失或僅有少許後遺症
9	CSF白細胞增多	很少見（若有，不多於50個）	不同程度
10	寡克隆帶	經常陽性	不同程度陽性
11	對皮質激素反應	很好	非常好

表格5MS和NMO鑑別要點

	鑑別特點	MS	NMO
1	流行病學
	男：女比例	1：（2-3）	1:（5-10）
	發病年齡	20–40 歲	30-40歲
2	病程
	類型	復發-緩解型	復髮型，早期復發率高
	病情	較輕，恢復較好	嚴重，不完全恢復
	永久性殘疾	通常在進展期	和復發相關
3	臨床表現
	受累部位	視神經、脊髓、小腦、腦幹、大腦半球	視神經和脊髓
	脊髓炎	APTM	ACTM，累及延髓導致頑固噁心、呃逆或呼吸衰竭
	視神經炎	輕或中度	嚴重 ，可雙側同時或相繼快速發生
	腦部症狀	常見（復視、核間性眼肌麻痹、偏身感覺障礙或無力）	可有（腦病，下丘腦功能障礙）
4	輔助檢查
	脊髓MRI	少於2個脊髓節段	超過3個或更多脊髓節段
		非對稱性偏心分布，累及脊髓後部	灰質中央或整個脊髓橫斷面
		沒有或很少腫脹	伴腫脹和釓增強
	腦部MRI	腦室旁、近皮質、幕下	MRI正常或不符合MS特徵; （環繞腦室管膜周圍區域）
		長軸垂直於腦室壁的圓形結構	融合、線樣病灶
	CSF	白細胞增多<15 ×10∧6/ L; 單核細胞為主；	細胞增多可>50×10∧6/ L; 中性粒細胞為主
		蛋白升高不常見（<100 mg/dl ）	蛋白升高常見（>150 mg/dl）
		OCB陽性	OCB陰性
	血清MO-IgG	罕見	常見
5	合併自身抗體或系統性炎症疾病	罕見	常見

疾病治療

治療原則

多發性硬化治療的主要目的是抑制炎性脫髓鞘病變進展，防止急性期病變惡化及緩解期復發，晚期採取對症和支持療法，減輕神經功能障礙帶來的痛苦。其主要治療原則如下：

1.疾病復發，損傷嚴重者應使用大劑量糖皮質激素靜脈滴注；

2.所有RR型MS患者都應長期給予免疫調節治療；

3.SP型MS患者需早期給予積極治療；

4.PP型MS患者對於改善病情的治療反應不佳；

5.MS是一種終身疾病，近期沒有關於終止治療的病例。如果病人不能耐受一種治療，或治療失敗，需採用另一種治療；

6.需在臨床上和/或通過MRI檢測病人的疾病活動性。應在功能出現不可逆損傷之前開始改變或增加治療。

具體治療方法

如下：

1.復發-緩解（R-R）型多發性硬化

（1）急性期治療

①皮質類固醇：是多發性硬化急性發作和復發的主要治療藥物，有抗炎和免疫調節作用，可促進急性復發的恢復和縮短復發期病程，但不能改善恢復程度。長期套用不能防止復發，且可出現嚴重不良反應。甲潑尼龍（methylprednisolone）甲潑尼龍（methylprednisolone，MPL）：可減輕炎症和水腫，目前主張在多發性硬化的急性活動期使用，大劑量短程療法：最常用，成人中至重症復發病例用1g/d加於5%葡萄糖500ml靜脈滴注，連用3～5日，然後改口服潑尼松60mg/d，4～6周逐漸減量至停藥。通常用於發作較輕的患者。使用皮質類固醇藥物治療過程中，注意定期檢查電解質、血糖、血壓，常規補鉀、補鈣和使用抗酸劑保護胃黏膜。

②靜脈注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）：0.4g/（kg·d），連續3～5天。對降低R-R型患者復發率有肯定療效，但最好在復發早期套用。可根據病情需要每月加強治療1次，用量仍為0.4g/（kg·d），連續3～6個月。

③血漿置換（plasma exchange，PE）PE主要用於對大劑量皮質類固醇治療不敏感的MS患者。目前對PE治療的確切機制、療效的持續時間及對復發的影響尚不明確，可能的作用機制與清除自身抗體有關。

（2）緩解期治療

美國FDA批准的4大類藥物用於RRMS穩定期，干擾素、醋酸格拉替雷、那他株單抗、芬戈莫德。

①β-干擾素（interferon-β，IFN-β）β-干擾素（interferon-β，IFN-β）療法：IFN-β具有免疫調節作用，可抑制淋巴細胞的增殖及抗原呈遞、調節細胞因子的產生、通過下調黏附分子的表達及抑制T細胞的金屬基質蛋白酶來抑制T細胞通過血腦屏障。IFN-β1a和IFN-β1b兩類重組製劑已作為治療R-R型MS的推薦用藥在美國和歐洲被批准上市。IFN-β1a與人類生理性IFN-β結構基本無差異，IFN-β1b缺少一個糖基，17位上由絲氨酸取代了半胱氨酸。IFN-β1a和IFN-β1b對急性惡化效果明顯，IFN-β1a對維持病情穩定有效。

IFN-β1a治療首次發作MS可用22μg或44μg，皮下注射，1～2次/周；確診的R-RMS，22μg，2～3次/周。耐受性較好，發生殘疾較輕。IFN-β1b為250μg，隔日皮下注射。IFN-β1a和IFN-β1b均需持續用藥2年以上，通常用藥3年後療效下降。

常見不良反應為流感樣症狀，持續24～48小時，2～3個月後通常不再發生。IFN-β1a可引起注射部位紅腫及疼痛、肝功能損害及嚴重過敏反應等。IFN-β1b可引起注射部位紅腫、觸痛，偶引起局部壞死、血清轉氨酶輕度增高、白細胞減少或貧血。

②醋酸格拉替雷(Glatiramer acetate,GA)人工合成的髓鞘鹼性蛋白的類似物，其可能的作用機制在於使T細胞由Th1表型向Th2表型轉化，從而促進抗炎性細胞因子的產生。誘導髓鞘反應性T細胞的免疫耐受。皮下注射，20mg/天。

③那他珠單抗(natalizumab):為重組α4-整合素(淋巴細胞表面的蛋白)單克隆抗體,能阻止激活的T淋巴細胞通過血腦屏障。1年內2次以上復發，且MRI1個以上強化病灶。單藥治療儘量避免PML。

④芬戈莫德(Fingolimod, FTY270)：是從蟬幼蟲的子囊菌培養液中提取的抗生素成分經化學修飾後合成的新型免疫抑制劑，化學名為2-(4-正辛基苯乙基)-2-氨基丙二醇鹽酸鹽，為鞘氨醇-1-磷酸(s1P)受體調節劑，在體內經磷酸化後與淋巴細胞表面的s1P受體結合，改變淋巴細胞的遷移，促使細胞進入淋巴組織，減少CNS內LC浸潤。

2.繼發進展（SP）型和進展復髮型（PR）MS治療：

（1）2000年美國FDA批准米托蒽醌套用於SP型MS，推薦劑量為12mg/m2，靜脈滴注，米托蒽醌用於治療MS的總劑量不得超過140mg(過量藥物會引起中毒)，可降低60%的MS復發率，緩解MS的進程。

常見副作用包括：噁心、禿髮、白細胞減少和貧血症等。心肌毒性是米托蒽醌的另一常見副作用，故使用米托蒽醌治療MS必須對病人進行嚴密監護左室射血分數並定期測定血常規及肝功等。

還可使用其他免疫抑制劑如氨甲蝶呤、環磷醯胺、環孢黴素A等，能減輕多發性硬化的症狀，但對MRI顯示的脫髓鞘病灶無減少趨勢，僅用於腎上腺糖皮質激素治療無效的患者。

①氨甲蝶呤（methotrexate，MTX）氨甲蝶呤（methotrexate，MTX）：可抑制細胞和體液免疫，並有抗炎作用。慢性進展型並有中至重度殘疾的MS患者每周用MTX 7.5mg，口服治療2年，可顯著減輕病情惡化，對繼發進展型療效尤佳。

②環磷醯胺（cyclophosphamide）環磷醯胺（cyclophosphamide）：宜用於MTX治療無效的快速進展型MS。主張長期小劑量口服，50mg/次,每天兩次，維持一年。白細胞減少、出血性膀胱炎等是該藥常見不良反應。

③硫唑嘌呤：可緩解病程的進展，降低多發性硬化的復發率。2mg/（kg·d）口服，治療兩年。

④環孢黴素A（cyclosprine A）環孢黴素A（cyclosprine A）：是強力免疫抑制藥，用藥2年可延遲致殘時間。劑量應在2.5mg/（kg·d）之內，>5mg/（kg·d）易發生腎中毒，需監測血清肌酐水平（<1.3mg/dl），為減少毒性可分2～3次口服。84%的患者出現腎臟毒性，高血壓常見。

（2）最近臨床及MRI研究提示，IFN-β1a及IFN-β1b可降低繼發進展型多發性硬化病情進展速度。確診的SPMS可用IFN-β1a 44μg，2～3次/周，皮下注射。

（3）造血幹細胞移植：造血幹細胞移植治療的原理是進行免疫重建，使中樞神經系統對免疫耐受，以達到治療目的，但只有在其他治療手段無效的情況下才考慮套用。

3.原發進展型多發性硬化採用特異性免疫調節治療無效，主要是對症治療。血漿置換對暴發病例可能有用，但隨機對照試驗顯示對慢性病例療效不佳。

4.對症治療

（1）疲勞症狀：應保證足夠的臥床休息，避免過勞，尤其在急性復發期。疲勞是許多患者常見的主訴，有時用金剛烷胺（100mg早晨和中午口服）或選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑如氟西汀、西酞普蘭等可能有效。

（2）膀胱、直腸功能障礙：氯化氨基甲醯甲基膽鹼（bethanechol chloride）氯化氨基甲醯甲基膽鹼（bethanechol chloride）對尿瀦留可能有用，無效時可間斷導尿。監測殘餘尿量是預防感染的重要措施。尿失禁可選用溴丙胺太林。

（3）嚴重痙攣性截癱和大腿痛性屈肌痙攣：口服巴氯芬（baclofen）巴氯芬（baclofen）或安置微型泵及內置導管鞘內注射可能有效。姿勢性震顫用異煙肼300mg/d口服，每周增加300mg，直至1200mg/d，合用吡哆醇100mg/d可有改善；少數病例用卡馬西平或氯硝西泮有效。

疾病預後

急性發作後患者至少可部分恢復，但復發的頻率和嚴重程度難於預測。提示預後良好的因素包括女性、40歲以前發病、臨床表現視覺或體感障礙等，出現錐體系或小腦功能障礙提示預後較差。儘管最終可能導致某種程度功能障礙，但大多數MS患者預後較樂觀，約半數患者發病後10年只遺留輕度或中度功能障礙，病後存活期可長達20～30年，但少數可於數年內死亡。

疾病護理

焦慮抑鬱的干預

（1） 建立良好的家庭支持系統

MS 病程長,病情反覆,治療時間長,給家庭和患者帶來巨大的精神壓力和經濟壓力，長期的壓力導致患者情緒異常。焦慮抑鬱影響患者的治療和康復。良好的社會支持系統能減少患者不良情緒的發生,保證患者的及時治療,延緩病情。

（2）自我減壓,保持良好的心態

患者要自我調節心態,選擇適合自己的減壓方式。可以向朋友 同學傾訴,找到渠道發泄自己的不滿和憤怒。選擇自己喜歡的運動方式並堅持,剛發病還未有肢體功能障礙的患

者可以選擇慢跑 游泳 打太極拳,也可以自我放鬆, 聽一些輕快的音樂。

飲食指導

①保證營養充足 均衡的飲食

少吃脂肪、油、糖、鹽,多吃瘦肉 魚類 豆製品 水果 蔬菜和含鈣豐富的食物O 精神狀態好時,可增加食量,小口吃飯,細嚼慢咽,少量多餐。

②吞咽或咀嚼困難者的指導

在MS 晚期症狀中,可以表現為球麻痹,飲水嗆咳,進食困難。

1)吞咽障礙者應首選糊狀食物,或使用加稠劑。

2)選擇匙面小柄長柄粗的湯匙。

3)應選擇杯口不接觸鼻部的杯子。

4)應該選擇廣口平底瓷碗,同時可使用防滑墊。

吞咽困難者還要注意進食的體位。能坐起來的患者,要在坐位進食,不能坐起的患者餵食時床頭抬高最少30°頭部前屈,餵食者站於患者患側,以健側吞咽,禁忌平躺體位餵食。插胃管者宜選擇稀流質或濃流質,牛奶 蛋羹 肉湯 嬰兒米糊均可,每個月去醫院換一次胃管,每次餵流質前要回抽胃液,確定在胃裡才能餵。

積極配合治療,做好藥物自我觀察

① 激素是治療MS 最常見而重要的藥物,服用時必須按照醫囑逐漸減量至停藥,不能隨意增加或減少,甚至停藥。激素常見副作用有 肥胖 高血壓 骨質疏鬆 胃十二指腸潰瘍等，患者要注意觀察血壓 大便顏色 胃部有無不適情況,有異常及時就醫。

②β-干擾素的全身性副作用 類似流感樣症狀,頭痛、發熱 、寒戰、關節或肌肉疼痛,一般在開始用藥時最明顯,治療的第一或第二個月就逐漸減輕,典型的在用藥3 -4 小時出現。局部副作用有注射部位出現局灶性紅暈,可持續數周,嚴重者可發生壞死,但不多見。這些症狀通常都不嚴重,不用擔心,會慢慢減輕消失。注射干擾素由家屬或患者進行皮下或肌肉注射,每次注射需變換部位。

預防尿路感染和便秘

MS 患者的大小便障礙明顯，應保證充足的水分攝入,每天至少喝水1500 -2000 ml,睡前2 h不宜喝水O。尿失禁者可用尿墊及時更換，每天清洗會陰2 次，尿儲留者可採用間歇導尿（間隔4 -6 h）如尿液渾濁應多喝水並就醫。認識早期尿路感染的症狀和體徵:尿頻、尿急、尿痛。

預防便秘:食用高纖維食物如芭蕉 並在腹部呈順時針方向按摩以促進腸道運動。

肢體功能鍛鍊

目的延緩病情進展和減少復發，維持和改善各種功能，最大限度地提高患者的生活質量。

（1）原則 ①早期開始：康復治療應在疾病的早期，病情有所緩解時就開始。

②循序漸進：治療內容要有計畫，持續有規律的康復可以幫助患者恢復肌肉的張力，增加肌肉耐力和骨骼的強度，幫助患者調節情緒波動，安穩睡眠，預防和治療抑鬱症。

③因人而異：治療方式和強度要根據疾病累及的部位和嚴重程度而定。

④針對性治療：一側肢體功能障礙，可利用健側肢體幫助患肢活動，上肢功能障礙，可以藉助下肢活動帶動上肢鍛鍊；下肢功能障礙，可以藉助上肢活動，比如輪椅和床上活動，幫助下肢鍛鍊。開始時強度宜小，逐步加大運動量。

（2）康複評定

①神經功能障礙。②運動功能評定(關節活動範圍評定、肌方、肌張力)。③日常生活自理能力評定。④神經功能評定。

（3）改善運動功能

①關節功能訓練：重點是維持正常的關節活動範圍和糾正畸形姿勢。一般採取主動和被動運動方法，對關節囊緊張者應重點套用關節鬆動手法，出現攣縮可考慮使用持續牽拉，也可以利用夾板幫助患者維持最理想的姿勢；②肌力訓練：可以採用抗阻運動和有氧耐力訓練，但應根據患者具體的身體狀況確定訓練的強度、類型、頻率等。由於患者易疲勞和不耐熱，運動常受限制。克服的辦法是在運動期間加入1～5分鐘的休息，並把體力活動儘量安排在很少使體溫升高的冷環境中進行；③緩解肌痙攣：伸肌痙攣為主，可以進行軀幹的屈曲轉動活動，螺旋形或對角線的四肢運動模式是訓練的重點。其他如拍打、震動或輕觸痙攣肌的拮抗肌，可以降低肌痙攣。每天堅持關節的被動活動、持續牽拉或壓迫痙攣肌的長腱也能減輕痙攣；④共濟失調的步態訓練：主要通過改善患者肢體近端的穩定性來進行糾正共濟失調；⑤感覺障礙的處理：淺感覺喪失可以通過感覺刺激如有力的刷、擦等，增加肢體的感覺反應；本體感覺喪失可以通過感覺反饋治療如口頭指示、視聽反饋等，改善或補償這種感覺的喪失。

安全防護

防誤吸:有吞咽困難者小心餵食，把床頭搖高。

防跌倒：家裡防滑並把家裡的障礙物移開。

防燙傷:肢體麻木感覺障礙者慎用熱水袋 使用時水溫不宜超過50C。

防褥瘡:長期臥床者注意床墊要柔軟，經常翻身，保持皮膚乾潔，防止皮膚受壓發生褥瘡。