2006年,15歲的鄧紫棋因為暗戀一個學長而創作出歌曲《Sleeping Beauty》,羞於表白的她在“Spice It Up學園祭歌唱比賽”中演唱了該曲,並獲得了比賽的冠軍。憑藉比賽中的表現以及後續的觀察,鄧紫棋最終被擔任比賽評審的張丹看中,簽約蜂鳥音樂。為了成為一名專業的音樂人,她開始學習樂理知識、打鼓和跳舞。2008年,在會考中取得21分的成績,併入讀香港演藝學院,主修聲學。後因工作量增多,她於2009年上半年放棄香港演藝學院的聲學課程。
2011年,鄧紫棋啟動個人主題巡演《鄧紫棋"Get Everybody Moving"世界巡迴演唱會》;其中,在香港體育館共舉行五場,因此成為首位登上香港“紅館”開唱的90後女歌手。該輪巡演除了在中國廣東及港澳地區舉行,還登入澳大利亞、加拿大、美國等地。2012年3月,代表香港參加三場以“亞洲三角”為主題的巡迴演唱會《Asia Music Connection》。6月27日,參加在香港機場博覽館舉辦的iTunes Live演出,與傑森·瑪耶茲合唱歌曲《Lucky》,該版本由鄧紫棋重新編曲及填詞。7月5日,推出錄音室專輯《Xposed》,收錄了《泡沫》《Someday I’ll Fly》《What Have U Done》等10首歌曲,成為首位在蘋果線上音樂商店iTunes進行網路首發專輯的華人女歌手。為了配合專輯宣傳,她隨即在中國台灣舉行《鄧紫棋“Xposed”台北音樂會》。該專輯發行後,登上香港iTunes熱門專輯榜第一名,並在亞洲13個國家和地區的iTunes商店登上首頁;專輯實體版本連續2周在香港唱片商會銷量榜上獲得冠軍。鄧紫棋憑藉該專輯提名第24屆台灣金曲獎“最佳國語女歌手獎”,並獲得IFPI香港唱片銷量大獎“全年最高銷量國語唱片獎”和“全年最高銷量本地女歌手獎”。此外,專輯歌曲《What Have U Done》成為該年度香港四台冠軍歌之一。
2013年3月3日,鄧紫棋獲得香港演藝人協會頒發的演藝人傑出表現獎“音樂傑出表現女歌手獎”。3月27日,推出個人首張精選專輯《The Best Of G.E.M. 2008-2012》。憑藉香港HMV唱片店渠道的年度銷售數據,專輯實體版本獲得年度銷量冠軍;此外,該專輯於翌年通過索尼音樂在中國內地發售,首日出貨量超過10萬張。4月,啟動個人主題巡演《鄧紫棋“X.X.X.”世界巡迴演唱會》;該輪巡演歷時兩年,覆蓋全球49個城市、共舉行73場,吸引近80萬人次觀看。其中,中國內地巡演的收官站在北京工人體育場舉行,同時採用全網現場直播的方式,共吸引48萬名觀眾線上付費觀看。10月9日,作為中國歌手代表擔任《2013亞洲音樂節》的表演嘉賓。同月,以現場鋼琴錄音形式推出系列作品《Live Piano Session》。
2017年1月,鄧紫棋主演的音樂紀錄電影《一路逆風》相繼在中國和馬來西亞上映,該片以真實記錄的形式圍繞鄧紫棋出道的經歷展開。1月27日,參加《2017年中央電視台春節聯歡晚會》,在廣西桂林分會場上與張信哲、黃婉秋合唱歌曲《歌從灕江來》。此外,她還演唱了歌曲《喜歡你》,於2月7日在春節特別節目《2017大美桂林》中播出。4月,啟動個人主題巡演《鄧紫棋“Queen of Hearts”世界巡迴演唱會》;該輪巡演歷時兩年,共舉行48場。其中,美國公告牌公示,其美國舊金山站的單場演出票房約97萬美元。該巡演的中國台北站則二度加場,加演場次門票仍2分鐘完售。此外,票務平台StubHub於翌年對2017年的全球演唱會市場數據進行統計,鄧紫棋在全球巡演暢銷歌手排行榜中位列第34名,併入選其發布的《全球十大巡演票房最暢銷女歌手》榜單。5月27日,演唱的電視劇《上古情歌》片尾曲《桃花諾》首發上線。6月2日,演唱的電視劇《楚喬傳》片尾曲《心之焰》首發上線。7月20日,獲得2017MTV全球華語音樂盛典“最佳女歌手獎”。8月9日,獲得2017華語金曲獎“年度藝人獎”。9月27日,出席美國雜誌《福布斯》創刊100周年慶典並擔任表演嘉賓。
2019年4月19日,鄧紫棋正式成立個人工作室。4月23日,成立個人音樂廠牌“G Nation”。4月24日,加盟愛奇藝音樂節目《中國新說唱2019》,擔任明星製作人並獨立帶隊。6月29日,擔任“第30屆台灣金曲獎”頒獎典禮的表演嘉賓,演唱串燒歌曲《STREAMING》。8月20日,名列《2019福布斯中國名人榜》第77位。9月10日,《光年之外》MV在視頻平台YouTube上突破2億次播放量。10月20日,為蒂姆·米勒執導的電影《終結者:黑暗命運》創作並演唱中國區主題曲《Walk on Water》。12月9日,獲得第1屆騰訊音樂娛樂盛典“年度最佳港台女歌手獎”和“年度最受歡迎港台女歌手獎”。12月27日,發行錄音室專輯《摩天動物園》,收錄了《句號》《透明》《摩天動物園》等13首歌曲。專輯歌曲《句號》在中國港澳台地區、東南亞地區國家發布兩天登上15個數位音樂榜冠軍。專輯實體版本上市後,連續10周在台灣五大唱片周銷量榜上獲得冠軍,累計進榜周數超過70周,並成為2019和2021年“五大年度金榜”女歌手銷量冠軍。鄧紫棋憑藉該專輯提名第31屆台灣金曲獎“最佳國語女歌手獎”、“最佳作曲人獎”等五個獎項,並獲得“評審團獎”;此外,她還獲得第19屆全球華語歌曲排行榜“最佳女歌手獎”、第43屆十大中文金曲“最佳中文唱片女歌手獎”。
2022年7月1日,鄧紫棋為美國動畫電影《小黃人大眼萌:神偷奶爸前傳》演唱的片頭曲《Bang Bang》隨電影原聲專輯《Minions:The Rise of Gru》正式推出。9月23日,發行的錄音室專輯《啟示錄》在數位平台全面上線,收錄了《GLORIA》《你不是第一個離開的人》《天空沒有極限》等14首歌曲,並以音樂連續劇形式發布14集由其擔任編劇及監製的MV;該專輯發行後,登上馬來西亞iTunes熱門專輯榜第一名。專輯歌曲《GLORIA》成為新加坡YES933音樂電台“年度頂尖100”冠軍單曲。此外,憑藉台灣五大唱片、光南大批發以及誠品音樂等渠道的年度銷售數據,專輯實體版本獲得女歌手年度銷量冠軍。鄧紫棋憑藉該專輯提名第34屆台灣金曲獎“最佳專輯製作人獎”,並獲得第1屆浪潮音樂大賞“最佳女歌手獎”和“年度專輯獎”。9月28日,成為《公告牌中國》的封面人物。11月25日,獲得第29屆東方風雲榜“港台地區最佳女歌手獎”。12月8日,演唱的動畫《三體》片尾主題曲《面壁者》首發上線 。12月9日,參加湖南衛視音樂節目《時光音樂會第二季》。
2023年1月16日,鄧紫棋的YouTube頻道累計觀看次數突破20億次。3月8日,入選騰訊音樂榜發布的《年度女性名單》。6月3日,獲得2023hito流行音樂獎“最受歡迎女歌手獎”。7月10日,全球同步首發上線全西語錄音室專輯《Revelación》;其中,專輯歌曲《Gloria》發布後登上智利和巴西等國家的TikTok熱門歌曲榜第一名。此外,專輯實體版本獲得台灣五大唱片渠道的西洋音樂年度銷量冠軍。9月9日,加盟湖南衛視音樂節目《時光音樂會·老友記》。10月16日,獲得新加坡第1屆YES933潮流音樂盛典“年度歌手獎”。11月8日,《喜歡你》MV在視頻平台YouTube上突破1億次播放量,她因此成為首位在該平台擁有5首單曲MV點擊破億的華語歌手。11月26日,推出錄音室EP《T.I.M.E.》。12月,啟動個人主題巡演《鄧紫棋“I AM GLORIA”世界巡迴演唱會》;巡演上海站的舉行,使鄧紫棋成為首位連開五天體育場演唱會的亞洲歌手。12月8日,憑藉年度串流收聽數據成為音樂流媒體平台Spotify“全球最多串流收聽次數華語女歌手”,並在其統計的《Spotify台灣上線十年:最高人氣歌手》中位列第2名。
2020年1月15日,鄧紫棋擔任“毛起來愛”關懷流浪動物活動受贈儀式嘉賓。2月2日,推出單曲《平凡天使》致敬防疫工作中的平凡人。5月,參與拍攝全球控煙海報,呼籲青少年勇敢捍衛健康權利,拒絕吸菸和二手菸。5月4日,參加《相信未來》線上義演,彈唱歌曲《新的心跳》。5月27日,參加《ONE LOVE ASIA》線上演唱會,為聯合國兒童基金會抗擊新冠病毒項目籌款。