《miR-340在鱗狀細胞癌侵襲中的作用及分子機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由王慧娜擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：miR-340在鱗狀細胞癌侵襲中的作用及分子機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：王慧娜
- 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
皮膚鱗癌侵襲性強，發生轉移的皮膚鱗癌預後較差，一年生存率僅為44-56%。據文獻報導，Tiam1/Rac1通路的激活和RhoA高表達與鱗狀細胞癌的高侵襲性密切相關，但其上游調控機制有待闡明。我們的前期研究表明，miR-340在臨床皮膚鱗癌組織中低表達，RhoA是其直接靶基因，而軟體預測提示miR-340可能同時靶向抑制Tiam1的表達；同時，結合文獻報導轉錄抑制因子E2F7在皮膚鱗癌中過表達的結論，我們運用生物信息學方法，發現miR-340啟動子區存在多個E2F7的結合位點。據此我們提出，在皮膚鱗癌中E2F7轉錄抑制miR-340，解除了後者對其靶基因Tiam1和RhoA的抑制作用，從而促進皮膚鱗癌的侵襲。為驗證這一假說，本項目擬在此基礎上在細胞水平和體內模型中驗證上述信號通路的存在及其在鱗狀細胞癌侵襲中的作用，為深入認識鱗狀細胞癌侵襲的分子機制以及miRNA在其中的調控作用提供實驗依據。
結題摘要
皮膚鱗癌是世界上第二常見的腫瘤，且其發病率逐年上升。鱗癌細胞不可控的惡性增殖及轉移是導致其死亡率上升的重要原因，特別是在器官移植的病人中鱗癌的轉移率更高。研究表明miRNAs在多種腫瘤的生長和轉移過程中發揮重要作用，但miRNAs參與鱗癌發生髮展的具體機制尚不清楚。在本研究中我們取得了以下主要研究成果：miR-340在鱗癌組織及細胞系中均顯著低表達。過表達miR-340可顯著抑制鱗癌細胞遷移和侵襲，抑制內源性miR-340可促進鱗癌細胞遷移和侵襲過程。生物信息學分析發現miR-340與TGF-beta，PI3K-Akt，Wnt等信號通路相關，同時可調控細胞骨架蛋白，黏著斑等與細胞運動性相關的分子。雙螢光素酶報告系統確定RhoA是miR-340新的靶基因，干涉RhoA可通過抑制MYPT1磷酸化抑制鱗癌細胞侵襲遷移過程，模擬miR-340 mimics的功能。干涉RhoA可回復由miR-340抑制所調控的鱗癌細胞遷移和侵襲，說明miR-340通過RhoA/ROCK1/MYPT1信號通路調控鱗癌細胞侵襲遷移。此外，鱗癌組織及細胞系中RhoA高表達，並與miR-340的表達水平呈負相關。最後，我們發現鱗癌中高表達的E2F7可降低miR-340的表達水平。上述結果表明皮膚鱗癌中E2F7抑制miR-340表達，解除了miR-340對其靶基因RhoA的抑制作用，從而激活ROCK1/MYPT1信號通路促進鱗癌的遷移和侵襲。以上成果明確了miR-340調控鱗癌侵襲轉移的作用及分子機理，闡明了鱗癌中miR-340異常表達的分子機制。對於其它腫瘤的機制研究提供重要的理論參考，為腫瘤的治療提供了新的策略。
