《癌基因STOML2誘導基因組不穩定及促腫瘤發生的分子機制》是依託中山大學，由李雋擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：癌基因STOML2誘導基因組不穩定及促腫瘤發生的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：李雋
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
雖然已明確基因組不穩定與腫瘤的發生密切相關，然而導致基因組不穩定，誘導正常細胞永生化，促使細胞惡性轉化成為腫瘤乾(起始)細胞的關鍵節點及調控機制，目前仍不清楚。我們前期發表文章報導癌基因STOML2與腫瘤的發生髮展密切相關。近期我們預實驗數據顯示：STOML2可通過①促進細胞DNA損傷，②抑制DNA損傷修復能力，③誘導中心體擴增而形成異倍體細胞等多種機制促使正常細胞基因組不穩定；進一步結合生物信息學及生物學實驗結果，我們發現高表達STOML2可上調多個與細胞早期轉化相關基因並延長正常細胞生長壽命期；並且高表達STOML2還可增強細胞的腫瘤幹細胞特性並促進細胞惡性轉化及活體成瘤率。這些結果表明癌基因STOML2是腫瘤發生的關鍵分子。本項目將承前啟後，採用體內體外系統，並與臨床相結合，深層次解析癌基因STOML2網路調控基因組不穩定與誘導腫瘤發生的分子機制，為腫瘤的診斷治療提供新的靶位點。
結題摘要
前期我們已證明癌基因STOML2 在腫瘤的發生髮展中具有重要的作用。 進一步（1）NF-kB可結合miR-138啟動子而抑制STOML2及FLOT1表達。 深入研究發現：食管癌中miR-138顯著下調，抑制miR-138可直接促進FLOT-1及STOML2表達升高，而調控膜受體近端複合體而激活NF-kB信號通路，為腫瘤NF-kB信號通路持續性激活提供了新的機制 (Clin Cancer Res. 2013. 通訊作者)。2. 進一步研究發現STOML2可與AKIP1蛋白相結合， 而核蛋白AKIP1可在細胞核內抑制IκB-α與NF-κB的結合，阻滯NF-κB因子的細胞核/漿轉位，從而維持了NF-κB轉錄活性的持續時間及強度(Cancer Res. 2013. 通訊作者)。 3. 我們研究發現：STOML2 可通過NF-κB轉錄上調miR-508的表達而直接抑制了等多個磷酸酶，導致了PI3K/Akt信號通路組成性激活。重要的是，miR-508的水平與食管鱗狀細胞癌患者生存不良及激活的PI3K/Akt信號相關。 這些研究結果揭示出了食管鱗狀細胞癌中組成性PI3K/Akt激活的一個新機制，闡明了在癌症進展過程中一個功能性的與臨床相關的表觀遺傳機制。 (Nature Communications. 2014. 共同通訊作者)。 4. 進一步研究發現STOML2可與AKIP1蛋白相結合， 而核蛋白AKIP1可在細胞核內抑制IκB-α與NF-κB的結合，阻滯NF-κB因子的細胞核/漿轉位，從而維持了NF-κB轉錄活性的持續時間及強度， 並促進了食管癌淋巴結轉移，以上研究結果為食管癌治療提供了新的靶點 (Oncogene. 2014. 通訊作者)。5. 我們研究表明STOML2結合AGK在肝癌中顯著增高並激活NF-kB信號通路而促進肝癌的血管增生及抗凋亡能力。(Oncotarget. 2014;共同通訊作者) 。6. STOML2結合蛋白GOLPH3與TNFa受體相結合而促進NF-kB通路分子TRAF2/RIP1/NEMO K-63泛素化而激活NF-kB通路。並且GOLPH3蛋白表達與肝癌患者的不良預後密切相關。高表達GOLPH3可激活NF-kB信號通路並促進肝癌凋亡及血管增生 (J Pathol. 2015; 235: 490–501. 共同通訊作者)。
