《VEGF調控滋養血管新生參與血管炎症的機制研究》是依託上海交通大學，由陳靜擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：VEGF調控滋養血管新生參與血管炎症的機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：陳靜
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
滋養血管(vasa vasorum)作為血管外膜的重要組分參與各種血管疾病的發生髮展。有證據表明血管炎症是血管損傷的始發因素，但滋養血管與血管炎症的關係鮮有研究。我們發現各種模型中外膜成纖維細胞表型轉化並分泌炎症因子招募巨噬細胞到外膜參與血管重塑(ATVB，CEPP)，進一步發現外膜內皮生長因子（VEGF）的增多伴隨滋養血管密度的增加並聚集大量巨噬細胞，提示滋養血管參與血管炎症反應。因此，本項目假設血管損傷時外膜成纖維細胞分泌VEGF促進滋養血管內皮細胞增殖並表達炎症介質，同時招募單核細胞加劇血管炎症。本項目旨在此基礎上研究 （1）；血管損傷中VEGF招募炎性細胞到外膜滋養血管的機制；（2）外膜成纖維細胞分泌VEGF調控內皮細胞和巨噬細胞功能的機制；（3）干預外膜VEGF 信號通路能否減少滋養血管新生並減輕血管外膜炎症反應以及疾病進程，為血管損傷等血管疾病的早期干預提供新的治療靶點和理論依據。
結題摘要
滋養血管作為血管外膜的重要組分參與各種血管疾病的發生髮展。我們發現血管損傷促進外膜成纖維細胞激活並分泌炎症因子招募巨噬細胞到外膜參與血管重塑，進一步發現外膜血管內皮生長因子（VEGF）的增多伴隨滋養血管密度的增加並聚集大量巨噬細胞，提示滋養血管參與血管炎症反應。因此，本項目主要研究血管損傷後，外膜成纖維細胞分泌VEGF調控滋養血管新生參與血管炎症的機制研究。首先發現損傷後滋養血管的數量增多伴隨著巨噬細胞的招募及浸潤。同時血管外膜VEGF表達增加促進滋養血管內皮細胞的增殖。我們利用VEGF抗體藥雷珠單抗經外膜途徑局部阻斷VEGF信號通路，可以抑制新生內膜形成，滋養血管新生和炎症細胞浸潤。利用Tie2-cre/Rosa-loxP-RFP小鼠同樣發現外膜內皮細胞數量的增加。雙關子體內實驗進一步證實外源的巨噬細胞浸潤到滋養血管。將eGFP（增強綠色螢光蛋白）巨噬細胞經尾靜脈注入損傷小鼠，發現血管損傷的早期巨噬細胞主要浸潤到血管外膜，損傷晚期血管內膜，中膜和外膜均有巨噬細胞的浸潤。並且給予外源的巨噬細胞促進新生內膜的形成。在人主動脈夾層的病變血管組織，巨噬細胞也主要分布在外膜的滋養血管。在細胞水平上，外源的VEGF促進外膜成纖維細胞表達分泌VEGF。外膜成纖維細胞條件培養液促進內皮細胞出芽及血管新生能被VEGF中和性抗體及VEGFR2抑制劑ZM323881所阻斷。同時，這兩個藥物抑制條件培養液促進VCAM-1表達及巨噬細胞對內皮細胞的粘附活性。條件培養液能激活內皮細胞VEGFR2/ERK1/2信號通路也能被VEGF中和性抗體及ZM323881所阻斷。這些結果證實外膜來源的VEGF在調控滋養血管新生參與血管重塑中發揮重要的作用，為血管損傷等血管疾病的早期干預提供新的治療靶點和理論依據。另一項研究發現損傷血管外膜p-ERK1/2表達增加。經外膜途徑給予ERK1/2抑制劑PD98059改善損傷誘導的新生內膜形成以及巨噬細胞的浸潤。進一步研究發現，PDGF-BB（血小板衍生因子BB）激活外膜成纖維細胞ERK1/2磷酸化水平被PD98059所阻斷。PD98059抑制PDGF-BB誘導外膜成纖維細胞的遷移。該研究結果提示ERK1/2信號通路可能作為干預新生內膜形成的另一個重要的靶點。
