《轉錄因子Bach1調控血管新生的作用及分子機制研究》是依託復旦大學，由孟丹擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：轉錄因子Bach1調控血管新生的作用及分子機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：孟丹
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
促血管新生是治療組織缺血的重要策略。尋求調控血管新生的關鍵因子，已成為當前促血管新生研究領域的中心焦點。申請人前期研究發現，轉錄因子Bach1 (BTB-CNC同源體1)在人血管內皮細胞中有較高表達，過表達Bach1抑制血管內皮細胞生長因子(VEGF)的表達和內皮細胞的遷移；抑制Bach1表達增加內皮細胞VEGF的表達，並促進內皮細胞的遷移。據此課題組提出科學假設：Bach1可能是血管新生的負調控因子。本課題擬利用多種研究血管新生的模型，明確 Bach1對血管新生的影響；研究VEGF在Bach1調控的血管新生中的作用；深入探討Bach1調控VEGF表達的分子機制，明確Bach1是否與VEGF啟動子DNA序列結合後，通過招募組蛋白去乙醯化酶1(HDAC1)抑制VEGF的轉錄。這將為血管新生的調控提供新的機制，為以Bach1為靶點，治療缺血性疾病提供科學依據。
結題摘要
促血管新生在治療缺血性心血管疾病中起重要作用。Wnt信號通路通過調控內皮細胞增殖、遷移、分化和促血管生成因子的表達等促進缺血性疾病血管新生。轉錄因子Bach1 (BTB and CNC homology 1，BTB-CNC同源體1)是一個轉錄抑制因子，屬於鹼性亮氨酸拉鏈蛋白家族成員，其廣泛存在於哺乳動物各種組織中。Bach1是否影響缺血性疾病的血管新生以及是否影響Wnt信號通路還不清楚。我們研究發現，在小鼠下肢缺血模型，Bach1基因敲除小鼠缺血肢毛細血管和小動脈密度，以及促血管新生相關因子增多。Bach1基因敲除小鼠的原代內皮細胞增殖、遷移和管腔形成能力增強。Bach1過表達抑制小鼠缺血下肢血管新生，抑制Wnt3a刺激的人血管內皮細胞血管新生反應以及Wnt下游靶基因VEGF和IL-8的表達。我們發現Bach1與TCF4結合從而抑制β-catenin與TCF4的結合，抑制β-catenin的乙醯化。Bach1招募組氨酸去乙醯化酶1，結合在Wnt下游靶基因啟動子區的TCF4結合位點上抑制基因轉錄。上述研究表明，Bach1抑制Wnt/β-catenin信號通路，抑制小鼠下肢缺血損傷後的血管新生。這項研究為篩選促血管新生的藥物提供了新的靶點。
