《NGF及與VEGF的關係在糖尿病視網膜新生血管病變中的作用》是依託中山大學，由柳夏林擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：NGF及與VEGF的關係在糖尿病視網膜新生血管病變中的作用
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：柳夏林
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
神經與血管組織的相互關係是近年倍受關注的領域。我們既往的研究發現糖尿病視網膜病變患者神經生長因子(NGF)水平與血管內皮前體細胞水平呈正相關；在氧誘導視網膜病變動物模型中，NGF可促進新生血管形成。由此我們首次提出糖尿病視網膜神經組織的損害有可能導致NGF 的上調進而促進新生血管形成的新觀點。但NGF及與經典的血管內皮生長因子（VEGF）的相互關係在糖尿病視網膜血管病變中的作用機制尚不明確。本課題在既往研究的基礎上，進一步在細胞培養、動物模型中探討NGF活化TrkA受體經ERK上調VEGF的信號通路；NGF和VEGF分別激活PI3K/Akt進而上調NO的共同信號通路，明確糖尿病視網膜病變中NGF促血管生成的信號傳導機制，以及NGF與VEGF的相互關係在新生血管形成中的作用。研究結果將拓展我們對視網膜新生血管病變的神經源性因素的認識；為抑制糖尿病視網膜新生血管病變提供一個新的治療途徑。
結題摘要
糖尿病視網膜病變是最常見的糖尿病併發症之一，但其病理機制尤其是新生血管形成的機制仍不清楚。研究發現神經生長因子（NGF）等神經營養因子的促血管生成作用以及促血管生長因子如VEGF的神經保護作用均得到證實，神經源性因素在新生血管形成中的作用日益受到關注。本課題組在前期工作基礎上，進一步明確NGF促進視網膜新生血管病變的機理，在細胞水平及動物水平對NGF和VEGF的相互作用關係進行深入研究。通過套用外源性NGF刺激視網膜血管內皮細胞，視網膜神經膠質細胞，發現其均能促進VEGF表達；套用NGF高親和力受體TrkA的抑制劑K252a，ERK1/2通路抑制劑U0126預處理細胞後VEGF表達明顯下降，揭示了NGF具有促進視網膜神經膠質細胞ERK1/2活化，分泌VEGF的作用。在建立的糖尿病視網膜病變小鼠模型中，我們直接評估了糖尿病模型動物中NGF與VEGF的關係，但目前的實驗結果未能在糖尿病小鼠模型中發現外源性NGF注射可以直接導致VEGF表達增高。糖尿病小鼠模型的視網膜血管病變主要表現在血管滲透性增強，而新生血管不明顯；因此本課題也按原來的實驗計畫建立了氧誘導視網膜新生血管模型（OIR模型）。在小鼠OIR疾病模型中已經發現，相比對照組，OIR鼠視網膜的NGF及VEGF的表達水平均明顯高於對照組，給予外源性NGF的注射後，視網膜新生血管增強，同時VEGF的表達增強。在對視網膜血管內皮細胞及視網膜神經膠質細胞介導的NGF與VEGF相互關係的研究中，我們還發現視網膜膠質細胞可能通過發揮特殊的免疫作用參與視網膜神經與血管損傷。研究發現糖尿病視網膜病變模型和氧誘導視網膜病變模型（OIR）中，均檢測到TLR4的表達增強。而在OIR模型中進一步發現視網膜損傷相關因子HMGB1的表達水平增強；經外源性HMGB1處理後，TLR4-/-基因敲除鼠視網膜Muller細胞的VEGF 表達水平較WT鼠有顯著的減少。研究證實了HMGB1可經視網膜TLR4信號轉導通路，促進神經膠質細胞的活化、上調VEGF及相關炎症因子表達，促進新生血管形成。本課題組的研究提出了新的調控新生血管形成的信號通路，並且證實了缺血性視網膜組織中的神經膠質細胞在此過程中起關鍵作用。這一發現將炎症、視網膜膠質細胞以及新生血管病變形成聯繫起來，拓展了我們對視網膜血管損傷及新生血管形成中神經因素以及免疫炎性因素的認識。
