《SIRT1調控子宮內膜癌孕激素受體信號通路的機制研究》是依託復旦大學，由顧超擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：SIRT1調控子宮內膜癌孕激素受體信號通路的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：顧超
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
代謝異常與Ⅰ型子宮內膜癌高發生率和孕激素高耐藥率有關。孕激素受體PR缺失是導致孕激素治療失敗的主要原因,如何上調PR表達是提高內膜癌保守治療成功率的關鍵。我課題組在子宮內膜癌孕激素耐藥的研究中發現，SRIT1激活劑二甲雙胍和白藜蘆醇與孕激素聯用對子宮內膜癌有較好治療效果，並可上調PR表達，提示NAD+依賴的Ⅲ類去乙醯化酶SlRT1可能參與調控子宮內膜癌PR信號通路。本研究通過臨床研究、體外和動物試驗，利用siRNA、質粒轉染、染色質免疫共沉澱、螢光素酶報告基因等方法研究SIRT1是否是調控內膜癌PR信號通路的關鍵基因以及SIRT1在調控PR轉錄活性中的作用；探究子宮內膜癌中是否存在AMPK－SIRT1－PR－孕激素治療 網路。通過深入解析SIRT1子宮內膜癌調控PR信號通路的具體機制，，為SIRT1激活劑在臨床上運用於治療子宮內膜癌提供理論基礎。
結題摘要
本課題通過收集2011年7月至2012年7月就診且經診斷性刮宮病理證實為子宮內膜增生性病變和子宮內膜癌的病例233例，以正常生育期健康女性38例為正常對照做組織晶片，並收集患者一般資料、血脂、血糖與胰島素等資料，檢測SIRT1、PR、ER表達水平及與代謝指標的單因素和回歸等相關分析；敲除或過表達子宮內膜癌細胞SIRT1或調控SIRT1活性後，測試PR表達和孕激素信號通路活性影響及治療效果比較；構建PR轉錄激活的報告基因分析平台，通過雙螢光素酶檢測方法測定調控SIRT1對PR信號通路的調控；子宮內膜增生性病變小鼠模型等方法探討SIRT1調控子宮內膜癌PR信號通路的具體機制。 研究發現，子宮內膜增生性病變及內膜癌患者廣泛存在代謝異常，從正常子宮內膜組織、癌前病變、癌變子宮內膜中SIRT1和PR同步下降。反覆高糖刺激可導致內膜癌細胞SIRT1和PR表達下降，促進細胞增殖和侵襲。SIRT1激活劑 Resveratrol處理子宮內膜癌細胞後，可抑制子宮內膜癌增殖。質粒過表達SIRT1或RNA干擾抑制SIRT1 表達可增強或抑制PR轉錄活性，前者可抑制子宮內膜癌細胞增殖。抑制PR陽性內膜癌細胞的SIRT1表達可下調PR對其反應元件的激活活性。激活PR陰性內膜癌細胞的SIRT1表達可上調PR對其反應元件的激活活性。以上提示子宮內膜癌患者胰島素抵抗導致的反覆高糖高胰島素刺激，導致SIRT1丟失，PR表達下降，可能是子宮內膜癌變發生的關鍵因素。SIRT1對PR信號轉導通路具有反饋增強效應，為SIRT1激活劑在臨床上運用於治療子宮內膜癌提供理論基礎。
