《下丘腦室旁核去乙醯化酶Sirt1的抗高血壓作用及機制研究》是依託西安交通大學，由於曉靜擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：下丘腦室旁核去乙醯化酶Sirt1的抗高血壓作用及機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：於曉靜
- 依託單位：西安交通大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
下丘腦室旁核是調節交感神經活動和血壓的關鍵中樞。去乙醯化酶Sirtuin 1 (Sirt1)對心血管系統具有保護作用。我們發現高血壓大鼠室旁核Sirt1水平降低，而室旁核Sirt1對高血壓的作用及機制尚不清楚。本項目觀察多種高血壓模型大鼠室旁核Sirt1水平變化，經雙側室旁核微量注射Sirt1激動劑和抑制劑後，監測交感神經活動和血壓的變化；通過慢病毒過表達或抑制神經元Sirt1、NF-κB p65和炎性細胞因子(PIC)的水平，在細胞水平明確Sirt1通過抑制NF-κB p65乙醯化進而導致炎性細胞因子減少；經雙側室旁核給予自發性高血壓大鼠慢病毒過表達或抑制Sirt1，進一步驗證室旁核Sirt1/NF-κB p65/PIC信號通路對交感神經活動和血壓的影響。本項目從室旁核角度探討Sirt1對交感神經活動和血壓的作用及其機制，將為高血壓中樞機制補充新內容，有望為高血壓的治療提供潛在的新靶點。
結題摘要
本項目主要取得以下重要研究結果：(1)去乙醯化酶Sirtuin 1 (Sirt1)作為一種去乙醯化酶，具有增強血管內皮功能、減少動脈粥樣硬化發生等心血管保護功能。本研究發現高血壓大鼠室旁核神經元Sirt1的表達水平和Sirt1陽性神經元數量明顯降低；給予高血壓大鼠Sirt1激動劑白藜蘆醇後，外周交感神經活動減弱，血壓降低，血中血管緊張素II (Ang II)和去甲腎上腺素(NE)降低，室旁核Sirt1表達增加、Fra-LI(神經元慢性激活標記物)陽性神經元數量明顯減少、核因子κB (NF-κB)活性減弱、NADPH氧化酶(NOX4)表達減少、活性氧簇產生減少；給予正常大鼠Sirt1抑制劑Sirtinol後，室旁核Sirt1表達減少，交感神經活動增強，血壓升高，血中Ang II和NE升高；表明室旁核Sirt1具有抗高血壓作用。高血壓大鼠雙側室旁核感染Sirt1過表達慢病毒後，NF-κB激活標記物p-IKKβ的表達降低，炎性細胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)減少，抗炎性細胞因子(IL-10)增加，血中NE降低，交感神經活動減弱，血壓降低；正常大鼠雙側室旁核感染Sirt1 siRNA後，NF-κB激活標記物p-IKKβ的表達增加，炎性細胞因子(TNF-α、IL-1β和IL-6)增加，抗炎性細胞因子(IL-10)減少，血中NE升高，交感神經活動增強，血壓升高；表明室旁核Sirt1通過抑制NF-κB介導的炎性細胞因子生成，降低交感神經活動，發揮抗高血壓作用。(2)二甲雙胍可抑制高血壓大鼠室旁核氧化應激，降低室旁核炎性反應，改善興奮性神經遞質和抑制性神經遞質失平衡，進而降低交感神經活動和血壓。本項目從室旁核角度探討Sirt1對交感神經活動和血壓的作用及其機制，將為高血壓中樞機制補充新內容，有望為高血壓的治療提供潛在的新靶點。同時本項目揭示了高血壓時室旁核興奮性和抑制性神經遞質失平衡、室旁核炎性細胞因子和抗炎細胞因子失平衡是引起交感神經活動增強的重要環節，改善中樞神經遞質失平衡和細胞因子失平衡能有效降低高血壓時交感神經興奮，為高血壓的基礎研究和臨床治療提供新的思路。本項目的研究已達到預期目標，相關研究成果發表15篇SCI收錄期刊論文，研究期間幫助指導博士生3名和碩士生6名。
