《SIRT1在結直腸癌幹細胞乾性維持中的作用及機制研究》是依託上海交通大學，由陳曉靜擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：SIRT1在結直腸癌幹細胞乾性維持中的作用及機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：陳曉靜
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
腫瘤幹細胞（CSCs）被認為是腫瘤形成、發生髮展乃至放化療抵抗的根源，加深對其調控方式的研究將極大的推動腫瘤防治。我們前期研究發現，SIRT1在結直腸癌組織中表達高於癌旁，且在CD133+結直腸CSCs中高表達。體內外研究顯示抑制SIRT1會降低CSCs乾性，但具體機制仍不明確。本課題擬在此基礎上，用過表達及shRNA技術調控SIRT1表達，進一步驗證SIRT1對結直腸CSCs乾性的影響；再篩選CSCs中受SIRT1調控的乾性相關通路及其中顯著變化的關鍵分子及調控方式；然後通過調控SIRT1及篩選出的關鍵分子表達，明確SIRT1調控結直腸CSCs乾性的分子機制；最後在結直腸癌臨床樣本中驗證SIRT1與其調控的乾性相關蛋白表達的相關性，並結合臨床資料分析與患者預後的關係。本研究有助於闡明SIRT1在結直腸CSCs調控中作用機制，為結直腸癌臨床治療提供理論依據和有前景的新的治療靶標。
結題摘要
腫瘤幹細胞CSCs的存在被認為是腫瘤難以治癒、易復發、發生轉移的最主要的原因。前期研究發現，SIRT1在結直腸癌組織中高表達，且在腫瘤幹細胞樣細胞中表達明顯升高。體內外研究顯示抑制SIRT1會明顯降低CSCs乾性，為了進一步研究SIRT1結直腸癌腫瘤幹細胞乾性維持中的作用及分子機制，我們開展本課題。研究發現，SIRT1在原代富集的結直腸癌細胞幹細胞樣細胞中高表達，且抑制SIRT1可明顯抑制HCT116細胞的體內成瘤能力。我們還發現，SIRT1在67%的結直腸癌轉移病人中高表達，並且伴隨著明顯加快的轉移發生時間。體內實驗發現，調節SIRT1的活性能夠顯著控制結直腸癌細胞肝轉移灶點的數目和大小。同時，抑制SIRT1表達，可以顯著降低結直腸癌細胞CT26和SW620的EMT及侵襲遷移能力，過表達SIRT1可以明顯增加SW480細胞的運動和遷移能力。進一步研究發現，mTORC1/4E-BP1是關鍵的調控軸線，抑制mTORC1可以逆轉由SIRT1過表達引起的侵襲遷移能力增加。但同時我們發現，mTORC1/4E-BP1對結直腸癌侵襲遷移的調控作用並不是通過影響腫瘤幹細胞乾性發揮作用的。我們的研究發現，抑制WNT/β-catenin信號通路可以逆轉由過表達SIRT1引起的結直腸癌乾性增加，提示WNT/β-catenin才是SIRT1調控結直腸癌腫瘤幹細胞乾性的關鍵通路。本研究明確了SIRT1在調控結直腸癌腫瘤幹細胞乾性維持中的關鍵信號通路，同時闡明SIRT1分子與結直腸癌轉移的關係及分子機制，為結直腸癌的臨床治療靶點提供理論基礎。
