Sirt1對HBV DNA轉錄複製的調控作用及機制研究

《Sirt1對HBV DNA轉錄複製的調控作用及機制研究》是依託浙江大學，由羊正綱擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：Sirt1對HBV DNA轉錄複製的調控作用及機制研究
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：羊正綱
• 項目類別：面上項目

項目摘要

慢性B型肝炎患者易發展為肝硬化、肝癌和肝衰竭，嚴重危害我國人民的生命健康，迄今沒有滿意的治療方法。雖然人們對HBV的生活周期有了很大的認識，但宿主因子對HBV DNA轉錄調控的研究尚待進一步探索和明確。我們在前期研究中首次發現，NAD+依賴的蛋白脫乙醯化酶Sirt1在HBV轉錄複製中起調控作用。本項目擬在前期實驗結果基礎上進一步研究Sirt1對HBV轉錄本、複製中間體及病毒蛋白的調控作用，明確Sirt1是新的HBV DNA轉錄相關的蛋白和信號分子；鑑定出Sirt1是HBV DNA轉錄過程中的必需蛋白，並闡明其調控HBV DNA轉錄的信號通路；最後在HBV轉基因小鼠模型中驗證Sirt1在HBV轉錄複製和病毒蛋白表達中的調控作用。本研究結果，將發現Sirt1的新功能，並可以作為抗HBV治療的潛在作用靶點，同時，在宿主因子調控HBV DNA轉錄的分子機制中提出創新性見解。

結題摘要

慢性B型肝炎患者易發展為肝硬化、肝癌和肝衰竭，嚴重危害我國人民的生命健康，迄今沒有滿意的治療方法。雖然人們對HBV的生活周期有了很大的認識，但宿主因子對HBV DNA轉錄調控的研究尚待進一步探索和明確。我們在前期研究中首次發現，NAD+依賴的蛋白脫乙醯化酶Sirt1在HBV轉錄複製中起調控作用。本項目在HBV複製細胞模型HepG2.2.15細胞中證實了激活Sirt1促進HBV DNA的複製。進一步研究發現，Sirt1天然激動劑白藜蘆醇（Resveratrol, RSV）激活Sirt1，促進HBV的核心啟動子，增加pgRNA和核心蛋白的表達，證實Sirt1是新的促進HBV DNA轉錄相關蛋白和信號分子；同時找到Sirt1-PGC1a-PPARa 通路在調控HBV DNA複製中起重要作用。最後在HBV複製的小鼠模型中證實了激活Sirt1在HBV轉錄複製和病毒蛋白表達中的調控作用。本研究結果，證實了Sirt1的促HBV DNA複製作用，提示抑制該基因可以減輕HBV的複製，同時提出，在慢B肝患者中，需謹慎服用Sirt1激活劑白藜蘆醇，預防疾病復發，具有顯著的臨床意義。此外，首次提出白藜蘆醇通過Sirt1-PGC1a-PPARa 通路促進HBV複製，具有較好的創新性。