《SIRT1-LXR信號誘導泡沫細胞移出動脈粥樣硬化斑塊的機制》是依託汕頭大學，由王偉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：SIRT1-LXR信號誘導泡沫細胞移出動脈粥樣硬化斑塊的機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：王偉
- 依託單位：汕頭大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
泡沫細胞能否從動脈粥樣硬化斑移出是病灶發展和治療的關鍵。最新研究發現肝X受體(LXR)信號參與調節泡沫細胞移出，但單核細胞高表達LXR並不能完全預防和治療動脈粥樣硬化。本課題組發現高血脂和膽固醇病人血單核細胞中除LXR外SIRT1表達也下調，而NF-kB表達上調。SIRT1是能量限制(CR)延長動物壽命延緩動脈硬化等年齡相關疾病發生的關鍵因子，因此我們推測SIRT1可能通過調節其靶分子LXR和NF-kB的活性參與調控泡沫細胞的移出。本研究擬用單核細胞體外模擬泡味細胞形成和移出實驗，利用腺病毒載體高表達SIRT1和RNA干擾抑制SIRT1表達，觀察其對泡味細胞形成和外移以及對其靶分子LXR和NF-kB的影響；再用單核細胞特異表達SIRT1轉基因小鼠，通過上調和下調SIRT1表達及活性觀察其對動脈粥樣硬化斑形成及消退的影響，驗證我們的假設，深入探討其調控機制，為防治動脈粥樣化提供新的干預靶點。
結題摘要
近年研究表明肝X受體(LXR)信號參與調節泡沫細胞移出，但單核細胞高表達LXR並不能有效預防和治療動脈粥樣硬化。而能量限制(CR)能延長動物的壽命，可有效防治動脈粥樣硬化，SIRT1是CR延長壽命的關鍵因子，因此本研究提出的假設是：SIRT1可能在激活其靶分子LXR的同時也調節其另一靶分子NF-kB的活性抑制炎症反應，共同調控泡沫細胞的移出，抑制動脈粥樣硬化的生成，促進斑塊的消退。本研究通過體外泡味細胞模型實驗，證明上調或激活SIRT1可激活LXR信號通路，同時抑制NF-kB信號通路，從而抑制泡沫細胞的形成，也抑制人血管內皮細胞HUVECs的增殖、移行和血管生成。同時新發現激活SIRT1信號也抑制了促進動脈粥樣硬化發生髮展的mTOR信號，並證明了SIRT1與mTOR信號有相互作用的關係。通過ApoE-/-小鼠和紐西蘭大白兔動脈粥樣硬化模型的研究證實了SIRT1抗動脈粥樣硬化的作用，驗證了其調控機制包括①通路激活LXR- CCR7-ACBA1信號通路促進泡沫細胞移出動脈粥樣硬化斑塊，②通過抑制NF-kB的活性抑制促動脈粥樣硬化的炎症反應，③通過抑制mTOR信號通路進一步發揮抗動脈粥樣硬化的作用。由此產生的新見解是：SIRT1信號通路與mTOR信號通路有相互抑制作用，SIRT1激活劑SRT1720和mTOR抑制劑雷帕黴素有抗動脈粥樣硬化的協同作用。本研究不僅驗證了我們的假設，也為動脈粥樣硬化的機制研究提出了新的見解，並對預防和治療動脈粥樣硬化，選擇新的干預靶點以及措施具有重要的參考價值。
