《Notch信號通路調控心室再生過程的機制研究》是依託復旦大學，由張瑞霖擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Notch信號通路調控心室再生過程的機制研究
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：張瑞霖
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
心肌梗死及引發的心力衰竭是現代社會致死的主要原因之一。哺乳動物包括人的心臟出生後只具備很弱的細胞增殖能力，不足以補充心肌梗死中失去的心肌細胞。相反，斑馬魚具有很強的心臟再生能力，研究其心臟再生的分子和細胞機制對再生醫學的研究具有重要的借鑑意義。然而目前對於調控心臟再生信號通路的具體機制了解依舊不多，我們創建了一個心室特異性心肌細胞損傷和再生遺傳模型，以克服常用的機械損傷技術的不足。我們之前發表在Nature的研究表明，Notch信號通路在心室再生過程中被激活，抑制其激活會阻遏心房心肌細胞的轉分化，顯著降低心室的再生。本項目將深入研究Notch信號通路在心室再生過程中的變化規律和調控機制，特別是調控相關信號通路如BMP和Nrg/Erbb信號以及對細胞增殖、細胞遷移和細胞轉分化等過程的具體作用。本項目的成功實施可以加深對心臟再生機制的了解，有望為誘導人類心臟再生提供理論依據和潛在途徑。
結題摘要
心肌梗死及引發的心力衰竭是現代社會致死的主要原因之一。哺乳動物包括人的心臟出生後只具備很弱的細胞增殖能力，不足以補充心肌梗死中失去的心肌細胞。相反，斑馬魚具有很強的心臟再生能力，研究其心臟再生的分子和細胞機制對再生醫學的研究具有重要的借鑑意義。 本項目前期發現Notch信號通路在心室再生過程中被激活，抑制其激活會顯著降低心室的再生。本項目深入研究Notch信號通路在心室再生過程中的作用和分子機制，特別是和上、下游相關的信號通路網路的相互作用以及對再生過程中各細胞事件的調控。 我們發現血流動力變化能夠影響Notch信號的激活，進而影響心室再生,而且主要的血流感知分子klf2在心臟損傷後表達上調。我們使用CRISPR/Cas9技術創製了斑馬魚同源基因klf2a和klf2b的單基因敲除和雙基因敲除品系，證明這兩個同源基因都是Notch信號通路激活所必須，它們之間存在協同作用。由於纖毛上富集了多種感知血流動力的離子通道，我們進一步研究了纖毛對心臟再生的影響，通過化學和遺傳學手段阻止纖毛的生成，klf2在心臟損傷後的激活被抑制，不能誘導notch信號通路促進再生。 我們還證明了Notch信號通路位於BMP和Nrg/Erbb2信號的上游。對這幾個信號通路的進一步分析發現，Notch信號通路影響再生過程中細胞增殖、遷移和轉分化等各項細胞事件，而BMP信號通路更專門調控細胞增殖，Nrg/Erbb2信號通路則對轉分化有影響。我們建立了一個基於泛素化降解的細胞周期指示系統報告品系，可以實時觀察心臟再生中的細胞增殖事件，並進一步比較了Notch與BMP信號通路調節機制的異同。 通過本項目的研究，加深了我們對心臟再生機制的了解，有望為誘導人類心臟再生提供理論依據和潛在途徑。
