《miR-449a調控Notch信號通路在移植物排斥中的作用和機制》是依託電子科技大學,由魏亮擔任醒目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：miR-449a調控Notch信號通路在移植物排斥中的作用和機制
- 依託單位：電子科技大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：魏亮
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
器官移植術後調控受者Th1/Th2細胞平衡和Th1、Th2型細胞因子水平對控制移植物排斥具有重要意義。Notch信號通路對CD4+T細胞分化具有調節作用，APC上的DLL1配體和CD4+T細胞上的Notch1受體分別介導Th1和Th2極化。我們發現移植物排斥致miR-449a在浸潤淋巴細胞中表達升高，其表達與CD4+T細胞功能相關。因miR-449a抑制其靶基因DLL1和Notch1表達，提示其可能通過notch信號通路調控Th1/Th2細胞平衡，參與同種異體免疫反應。本課題擬靶向干預miR-449a的表達，研究其在器官移植術後對Th1和Th2應答以及相關細胞因子組成的影響，探索抑制miR-449a的表達是否有益於移植物存活，並評估血清中miR-449a的表達是否與受者的免疫狀態相關。本課題若獲成功，將闡釋特異的microRNA在器官移植中的免疫學機制，對基礎研究和臨床套用具有重要的意義。
結題摘要
移植術後發生急性排斥仍然是臨床上不可避免的問題。細胞介導的同種異體免疫反應是急性排斥的關鍵誘發因素，miRNA參與調控免疫細胞的生物學功能，提示miRNA在移植排斥中可能發揮重要的調節作用。基於小鼠心臟移植模型，我們發現急性排斥發生時miR-449a在受者PBMC和移植物浸潤淋巴細胞（GILs）中的表達量顯著升高，提示miR-449a的表達可能參與移植術後免疫細胞功能。體外實驗發現miR-449a與CD4+T的活化相關，在MLR反應中miR-449a表達量隨著CD4+T細胞的增殖而升高。我們進一步研究證實CD4+T細胞中Notch1是miR-449a的靶基因，而Notch1可通過調節線粒體氧化磷酸化的活動進而對細胞的活化產生影響，因此我們分別在Jurkat細胞系和原代CD4+T細胞中靶向干預miR-449a的表達，通過XFp細胞代謝分析平台監測miR-449a表達與T細胞能量代謝參數的相關性。結果表明，與陰性對照組相比，miR-449a表達下調後CD4+T細胞的基礎呼吸水平和儲備呼吸能力（SRC）明顯下降。因此，miR-449a在移植術後可能通過Notch信號通路調節CD4+T細胞的能量代謝水平，進而影響CD4+T細胞的活化和增殖，靶向干預miR-449a的表達可能有助於減低移植術後排斥的發生，為研究同種異體免疫反應機制及臨床干預移植排斥提供了新的思路，具有一定的科學和臨床意義。
