《Jagged1/Dll4介導的Notch信號通路在子癇前期發病機制中的作用研究》是依託上海交通大學，由林建華擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：Jagged1/Dll4介導的Notch信號通路在子癇前期發病機制中的作用研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：林建華
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
滋養細胞侵潤能力下降導致血管重鑄障礙造成胎盤缺血缺氧的分子機制是子癇前期研究的關鍵和難點。Notch家族蛋白在早期胚胎髮育和腫瘤血管形成中起重要作用。最新研究發現Notch配體蛋白Dll4和Jagged1存在平衡機制調控血管生成；我們發現Notch1、Jagged1在正常妊娠和子癇前期胎盤組織中存在特徵性表達。據此推測子癇前期胎盤可能由於上述蛋白表達異常影響滋養細胞的生物學行為和胎盤血管床發育。現擬在上述基礎上以胎盤滋養細胞為研究對象，圍繞Jagged1/Dll4介導的Notch信號通路對滋養細胞生物學行為的調控這一關鍵命題，採用先進的分子和細胞生物學研究手段，重點解決其在子癇前期胎盤中是否存在異常表達及原因、具體如何影響胎盤滋養細胞侵潤以及血管形成等關鍵科學問題，揭示Notch信號通路在子癇前期發病機制中的作用。
結題摘要
子癇前期（PE）是危害母嬰健康的妊娠期特有疾病，發病機制尚未明確。目前公認PE是一種胎盤源性的疾病，滋養細胞侵潤能力下降是PE發病的關鍵環節。 Notch是一個進化上保守的跨膜受體蛋白家族，在哺乳動物共發現4種Notch受體（Notch1-4），5種Notch配體（Jagged1、2和Dll1、3、4）蛋白。已發現Notch信號傳導途徑是胎盤發育過程中必需的信號通路，目前，對於Notch信號通路在PE胎盤內的研究文獻不僅較少，而且尚沒有PE胎盤內全部哺乳動物Notch受體和配體表達情況相關的研究；再者，Notch信號通路在胎盤或在滋養細胞內的作用機制知之甚少，故本課題先運用IHC、PCR、WB方法對早發重度PE胎盤所有哺乳動物Notch受體和配體進行定位、基因轉錄及翻譯水平的詳盡研究，篩選出早發重度PE胎盤內表達異常的Notch蛋白，繼而進一步對這些差異表達的Notch蛋白進行體外細胞實驗。結果顯示：所有哺乳動物Notch受體和配體在胎盤滋養細胞中均有表達。另外，Notch1和Jagged1在胎盤血管內皮細胞上亦有表達。實時多聚酶鏈反應顯示早發重度PE胎盤的Notch2 and Delta-like4的mRNA水平明顯低於正常妊娠。而WB則提示早發重度PE胎盤的Notch3蛋白表達水平明顯增高，Notch2的蛋白表達水平明顯降低。體外細胞實驗發現，對Notch進行干擾後促進BeWo、JAR細胞的增殖，S期細胞數增多的趨勢，而對Notch進行過表達後細胞增殖速度變慢，S期細胞數減少的趨勢；BeWo、JAR細胞Notch過表達後凋亡減少趨勢，而Notch干擾後凋亡增加趨勢；Notch上調後表現出增強滋養細胞株的遷移侵襲能力的趨勢，而Notch降調後則表現出抑制滋養細胞株的遷移侵襲能力的趨勢。 總之，我們在國內外首次研究了PE胎盤內全部哺乳動物Notch受體和配體的表達譜，並首次發現了在PE胎盤內高表達的Notch蛋白即Notch3，另外，本課題也首次探討了Notch2 、Notch3對絨癌滋養細胞株生物學功能的影響，結果表明Notch信號通路、尤其是Notch2 、Notch3蛋白可能在早發重度PE發病中發揮一定作用，並提示可能通過影響滋養細胞增殖、凋亡、侵襲等多方面功能而引起PE的發生。
