《NLRP3炎症小體/IL-1β信號通路在口腔鱗癌中的作用研究》是依託上海交通大學，由陳福祥擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：NLRP3炎症小體/IL-1β信號通路在口腔鱗癌中的作用研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：陳福祥
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
炎性因子IL-1β在腫瘤的發生髮展中發揮重要作用，其分泌有賴於NF-κB信號通路激活產生IL-1β前體和炎症小體對IL-1β前體的活化。我們的前期研究顯示口腔鱗癌細胞中TLRs表達升高並介導NF-κB信號通路活化，預初實驗又發現口腔鱗癌細胞高表達NLRP3炎症小體及其活化產物IL-1β，這些結果表明NLRP3炎症小體/IL-1β信號通路很可能在口腔鱗癌發生髮展中發揮重要作用。為此，本項目擬探討NLRP3炎症小體/IL-1β信號通路的激活對口腔鱗癌細胞生長及上皮-間質轉化和基質細胞的影響及相關機制；分析口腔鱗癌組織中NLRP3炎症小體和IL-1β的表達及其臨床相關性；最後，通過Nlrp3-/-小鼠建立口腔鱗癌小鼠模型，在體內驗證該信號通路在口腔鱗癌中的作用。本項目試圖從NLRP3炎症小體/IL-1β信號通路這一新視角為揭示口腔鱗癌病理過程提供理論和實驗依據，進而為口腔鱗癌的防治提供新的思路。
結題摘要
炎症參與腫瘤的發生髮展，其調控機制複雜。本項目通過對臨床組織標本、細胞系和動物模型的系統研究，（1）闡明了NLRP3炎症小體/IL-1β信號通路與口腔鱗癌（OSCC）的臨床相關性：患者OSCC組織中NLRP3表達明顯高於癌旁組織，其表達與腫瘤大小、淋巴結侵襲以及成熟IL-1β的表達相關，且與患者的不良預後相關；（2）闡明了NLRP3炎症小體/IL-1β信號通路影響OSCC進展的機制：通過OSCC細胞培養體系，發現敲減NLRP3表達可抑制OSCC細胞的增殖、克隆形成以及侵襲轉移能力，使與上皮細胞-間充質轉化（EMT）呈正相關的N-鈣粘蛋表達降低，而與EMT呈負相關的E-鈣粘蛋白與波形蛋白表達上調；敲減NLRP3表達可抑制腫瘤相關成纖維細胞中IL-1受體、IL-6和COX-2的表達；5-氟尿嘧啶（5-FU）處理可顯著提高OSCC細胞內NLRP3炎症小體與IL-1β的表達，敲減NLRP3基因表達可明顯增強5-FU的細胞凋亡誘導作用；5-FU可抑制OSCC細胞超氧化物歧化酶（SOD2）和過氧化氫酶（catalase）的表達，促使細胞內活性氧（ROS）水平升高，從而激活NLRP3炎症小體使IL-1β前體被剪下為成熟有功能的IL-1β；（3）為進一步驗證NLRP3炎症小體/IL-1β信號通路在OSCC中的作用，通過建立裸鼠荷瘤模型和致癌劑4-硝基喹啉-1-氧化物（4-NQO）誘導的小鼠舌鱗癌模型，發現敲減NLRP3可抑制OSCC的體內成瘤能力；NLRP3炎症小體功能缺失小鼠舌鱗癌的發生率和進展速度低於野生型對照小鼠，且NLRP3炎症小體功能缺失小鼠對5-FU的敏感性顯著高於野生型對照小鼠；（4）初步闡述了OSCC中NLRP3炎症小體/IL-1β信號通路異常激活的機制，發現miR-22能夠靶向調控NLRP3的表達，OSCC組織和細胞中miR-22異常下降，過表達miR-22可明顯抑制OSCC細胞的增殖、克隆形成、遷移侵襲和體內成瘤能力。因此，本項目的研究結果表明OSCC中異常表達和激活的NLRP3炎症小體/IL-1β信號通路促進OSCC的發生、發展及5-FU化療抵抗，靶向NLRP3炎症小體/IL-1β信號通路可抑制OSCC的生長和提高OSCC對5-FU的敏感性。本項目在豐富OSCC發病機理研究的同時，也為OSCC的治療提供了新的方向。
