FHL1乙醯化修飾在腫瘤中的功能和分子機制研究

《FHL1乙醯化修飾在腫瘤中的功能和分子機制研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由丁麗華擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：FHL1乙醯化修飾在腫瘤中的功能和分子機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：丁麗華
• 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院

中文摘要

蛋白質乙醯化修飾異常在腫瘤的發生髮展中起重要作用，因此，蛋白質乙醯化修飾成為抗腫瘤藥物開發的靶標。我們已經報導FHL1在乳腺癌、肝癌及肺癌中發揮抑癌基因的功能，並在多種腫瘤中表達下調，但FHL1發揮抑癌功能和在腫瘤中表達下降的機制還不清楚。我們的研究發現，FHL1蛋白存在乙醯化修飾，FHL1抑制腫瘤細胞的生長和侵襲依賴於其乙醯化修飾，且其乙醯化修飾與FHL1蛋白穩定性相關。本申請擬在此研究基礎上，進一步確認FHL1乙醯化修飾與其泛素化修飾的相互調節及其分子機制；FHL1乙醯化在腫瘤細胞生長、侵襲和轉移中的功能；利用乳腺癌及肝癌標本，檢測FHL1乙醯化的臨床意義，為闡明FHL1抑癌功能分子機制及發現新的診斷和治療靶標打下堅實基礎。

結題摘要

蛋白的翻譯後修飾對於蛋白功能和穩定性具有重要作用。賴氨酸同時是乙醯化（acetylation）和泛素化（ubiquitination）的修飾位點，因此這兩種翻譯後修飾常常存在相互調控，但是其相互調控的機制還不清楚。我們通過質譜檢測，發現抑癌基因FHL1的K157位點存在乙醯化修飾，p300和HDAC6分別調控其乙醯化和去乙醯化。進一步篩選發現FHL1與HDAC6、E3連線酶E6AP形成複合物，預示FHL1乙醯化和泛素化可能存在互動作用（cross talk）。E6AP作為FHL1的泛素連線酶，使FHL1（K102）位點泛素化，而FHL1（K157）位點的乙醯化會抑制K102位點的泛素化。因此，FHL1的乙醯化使蛋白更穩定。更重要的是，去乙醯化的FHL1喪失了抑癌基因的活性，在體內外都不能抑制肝癌細胞生長，而模擬乙醯化的FHL1具有比野生型更強的抑癌活性，說明FHL1的乙醯化修飾是發揮抑癌功能的形式。在肝癌病人中，FHL1的乙醯化與HDAC6及E6AP的表達呈負相關。與總FHL1相比，乙醯化FHL1水平與肝癌的無病生存期和總生存期具有更強的相關性。HDAC6和E6AP在肝癌病人中都過量表達，但發揮促進肝癌細胞生長的作用都部分依賴於對FHL1的乙醯化調控。因此，FHL1乙醯化可作為肝癌病人的預後和治療靶標。