鼻咽癌中P53複合體的結構與功能研究

《鼻咽癌中P53複合體的結構與功能研究》是依託中南大學，由陳主初擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：鼻咽癌中P53複合體的結構與功能研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：陳主初
• 依託單位：中南大學

項目摘要

p53抑癌基因在腫瘤發生髮展過程中發揮重要作用，50%以上的腫瘤有p53突變。在鼻咽癌中p53突變十分罕見， 但絕大多數鼻咽癌有p53表達顯著上調，提示p53在鼻咽癌中失去抑瘤活性，具體機制並不清楚。p53通過形成一個大型的蛋白質-核酸複合體，調節細胞周期、DNA修復及凋亡，發揮細胞生理功能和腫瘤抑制功能。在前期工作中，我們已解析了p53與DNA高親和力位點結合的複合體結構，並且採用蛋白質組學方法在鼻咽癌中發現了14-3-3σ與P53相互作用。在此基礎上，我們將進一步解析p53與低親和力的促凋亡基因位點結合的複合體結構，探討P53與兩段非連續的DNA半結合位點結合的機制。我們還將解析p53與14-3-3σ結合的複合體結構，探尋14-3-3σ參與P53複合體的形成機制。這些研究有助於闡明鼻咽癌中p53功能異常的分子機制，為進一步提高鼻咽癌的防治水平提供新的理論依據。

結題摘要

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）是我國南方及東南亞常見的一種惡性腫瘤，具有高的侵襲和轉移惡性。60-80%以上的NPC組織和幾乎100%的NPC細胞株有p53蛋白過表達。本課題主要採用蛋白晶體學方法研究P53核心結構域與低親和力調控位點結合的大型複合體的高解析度晶體結構，以及結合於DNA位點的p53和14-3-3σ複合體的高分辨晶體結構。本研究首次解析了P53核心結構域與含有單鹼基間隔的BAX-RE複合物的晶體結構，揭示了p53與含有一個鹼基對的非連續性“半結合位點”的結合機制，為闡明p53是如何調控此類促凋亡基因的表達提供了有力的理論基礎，同時為以p53蛋白複合物等結構為基礎進行的抗癌藥物設計及提高鼻咽癌的防治水平提供了新的理論依據。